神經(jīng)退行性疾病，是一類因進行性神經(jīng)細(xì)胞死亡而導(dǎo)致功能障礙的疾病，包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森?。≒D）、亨廷頓舞蹈癥（HD），以及漸凍癥（ALS）等等。目前，神經(jīng)退行性疾病的病因通常并不明確，因此無法治愈，嚴(yán)重威脅著人類健康的同時也造成了巨大的家庭、經(jīng)濟和社會負(fù)擔(dān)。

這些神經(jīng)退行性疾病，以及腦中風(fēng)，都會導(dǎo)致大量神經(jīng)元丟失。因此，如果能在患者體內(nèi)再生這些神經(jīng)元，就能從根本上治愈這些重大疾病。

2023年7月17日，干細(xì)胞治療公司 Sana Biotechnology 聯(lián)合哥本哈根大學(xué)、羅切斯特大學(xué)的研究人員，在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Young glial progenitor cells competitively replace aged and diseased human glia in the adult chimeric mouse brain 的研究論文。

該研究描述了人類神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞（hGPC）在成年大腦中相互競爭的能力，以及年輕和健康細(xì)胞在衰老和患病細(xì)胞上的競爭優(yōu)勢。

這些研究結(jié)果表明，在成年大腦中，病變的人類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以被更年輕、更健康的hGPC廣泛取代， 由此提出了在神經(jīng)退行性疾病患者中替換神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的治療策略。

在此之前，許多研究已經(jīng)注意到，與神經(jīng)元丟失相關(guān)的各種疾病在很大程度上似乎是由功能失調(diào)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞引起的。換而言之，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙會導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這使得這些疾病成為基于干細(xì)胞和祖細(xì)胞的治療的有吸引力的目標(biāo)。

值得一提的是，人類神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞（hGPC）是一類重要的前體細(xì)胞，具有在宿主中分散和定植的能力，同時產(chǎn)生新的星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，這是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的兩種主要類型。因此，如果能用健康的hGPC替代病變的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，將可能會帶來切實的治療效果。

早在2013年，Steve Goldman 教授團隊首次報道了從胚胎干細(xì)胞中產(chǎn)生大腦神經(jīng)膠質(zhì)支持細(xì)胞的策略。在后來的研究中，研究團隊將這些細(xì)胞移植到幼鼠的大腦中，培育出了人類神經(jīng)膠質(zhì)嵌合小鼠。這是一項杰出的技術(shù)成就，使得科學(xué)家們能夠研究活體大腦中的人類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。有趣的是，在移植后，人類神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞迅速戰(zhàn)勝了原生細(xì)胞，形成了具有小鼠神經(jīng)元和人類神經(jīng)膠質(zhì)的嵌合大腦。

Steve Goldman

Steve Goldman 是 Sana Biotechnology 公司的高級副總裁、CNS療法負(fù)責(zé)人，也是哥本哈根大學(xué)和羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的教授。

在后來的實驗中，研究團隊移植了帶有亨廷頓舞蹈癥突變（mHTT）的人類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這種突變損害了膠質(zhì)祖細(xì)胞的功能，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生不良。Steve Goldman 團隊還發(fā)現(xiàn)，將健康的人類神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞移植到亨廷頓舞蹈癥的小鼠模型中，可以延緩疾病的進展。

然而，這些研究僅限于將人類細(xì)胞移植到小鼠大腦中，對于同種異體移植的hGPC是否可以取代其他人類細(xì)胞，即將人類細(xì)胞移植到另一個人腦中是否會產(chǎn)生類似的益處，目前還不清楚。

將野生型膠質(zhì)細(xì)胞移植到亨廷頓癥嵌合體小鼠的大腦紋狀體中，產(chǎn)生了亨廷頓癥膠質(zhì)細(xì)胞的漸進式替代

如今，這項發(fā)表于 Nature Biotechnology 的最新研究證實，這種方式是可行的，并強調(diào)了細(xì)胞替代療法的潛在價值，表明健康的人類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞將勝過并取代患病的人類細(xì)胞。

為了證明這一點，研究團隊首先將HTT基因突變（mHTT）的人類神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞（hGPC）植入新生小鼠的大腦。在植入之后，這些神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞迅速滲透到這些小鼠大腦的紋狀體，首先在紋狀體白質(zhì)束內(nèi)遷移和擴張，然后逐漸取代小鼠紋狀體神經(jīng)節(jié)中的對應(yīng)細(xì)胞，由此生成攜帶mHTT的嵌合紋狀體。

待這些小鼠成年后，研究團隊又將健康的野生型人神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞（hGPC）移植到其大腦內(nèi)。植入后，這些野生型hGPC細(xì)胞遍布先前的人源嵌合紋狀體，隨著它們從植入部位擴張和遷移，逐漸取代并清除攜帶mHTT的病變細(xì)胞。這個過程緩慢但持續(xù)，隨著時間的推移，亨廷頓癥病變紋狀體會再生出大量的健康膠質(zhì)細(xì)胞。

健康的野生型膠質(zhì)細(xì)胞戰(zhàn)勝亨廷頓癥病變膠質(zhì)細(xì)胞，并將其取代和清除

Steve Goldman 教授表示，實際上，你可以看到遷移的跡象和一個邊界，在那里，表達(dá)mHTT的膠質(zhì)細(xì)胞正在死亡，并被健康膠質(zhì)細(xì)胞所取代。最終，在目標(biāo)區(qū)域（嵌合紋狀體），健康的膠質(zhì)細(xì)胞基本把病變細(xì)胞剔除出去，完全將其取代。

研究團隊還發(fā)現(xiàn)，年輕、健康的人類神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞（hGPC）在競爭中勝過衰老、健康的人類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這表明年輕是競爭成功的關(guān)鍵決定因素。

這些結(jié)果表明，年輕的hGPC對人類野生型神經(jīng)膠質(zhì)嵌合紋狀體的再生是由年輕的同類細(xì)胞取代年老的細(xì)胞引起的，部分原因是年輕的、有絲分裂更活躍的細(xì)胞群體更容易擴張。

細(xì)胞年齡的差異足以驅(qū)動人源化紋狀體的競爭性再生

此外，該還發(fā)現(xiàn)，衰老的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被引入的年輕的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞主動消滅，至少部分是通過細(xì)胞凋亡，這是由于后者的相對適應(yīng)性更強，允許它們在嵌合紋狀體中重新增殖。

野生型膠質(zhì)細(xì)胞在面對衰老的同類細(xì)胞時獲得顯性轉(zhuǎn)錄譜

這項具有很強的治療意義，因為這些結(jié)果表明，在成年人的大腦中，無論是患病的還是衰老的細(xì)胞，都可能在引入更年輕、更健康的細(xì)胞后被取代。這表明，在各種病因和表型的患病大腦中，功能失調(diào)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以被有效地消除并取代，hGPC輸送和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞替代可能為眾多神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞治療提供了一種可行且廣泛適用的策略。

Sana Biotechnology 是由前 Juno Therapeutics 公司的幾位聯(lián)合創(chuàng)始人，和在細(xì)胞生物學(xué)、基因療法、合成生物學(xué)等領(lǐng)域的專家共同領(lǐng)導(dǎo)的明星細(xì)胞療法公司。在體內(nèi)療法方面，Sana 期望使用其細(xì)胞編輯平臺，治療由于基因缺陷引起的遺傳病。其關(guān)鍵在于將細(xì)胞進行各種精準(zhǔn)的基因編輯，并將這些細(xì)胞以任意載量送入人體內(nèi)的任意一個部位。而在體外療法方面，Sana 希望能將干細(xì)胞分化成臨床上所需要的各種細(xì)胞類型，用來替換體內(nèi)的受損細(xì)胞，從而改變許多疾病的治療。

Sana 的研發(fā)管線分為2個大方向，分別是體內(nèi)細(xì)胞工程、體外細(xì)胞工程。治療方向包括腫瘤、罕見遺傳病、糖尿病，以及神經(jīng)退行性疾病和心力衰竭等。目前 Sana 有超過10條研發(fā)管線，其中CD19靶向的同種異體CAR-T細(xì)胞療法SC291處于1期臨床試驗階段。

2023年4月，Sana 在 Nature Communications 期刊發(fā)表了SC291的臨床前研究數(shù)據(jù)【2】。該研究通過CRISPR-Cas9基因編輯敲除了T細(xì)胞的TRAC、B2M和CIITA基因，從而構(gòu)建出了人類低免疫（HIP）T細(xì)胞。然后，使用慢病毒載體讓這些HIP T細(xì)胞過表達(dá)CD47和CD19 CAR，構(gòu)建出了同種異體HIP CD19 CAR-T細(xì)胞。