肝纖五項是什么檢查？為什么會在北上廣的大醫(yī)院廣泛開展？

板橋胡同37號 2023-07-24 發(fā)布于天津

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一、我國肝病流行病學(xué)現(xiàn)狀

慢性肝病的發(fā)生率在中國居高不下。數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年中國慢性肝病患者人數(shù)可能超過4.47億。

我國曾一度是乙肝感染率最高的國家，雖然近30年的乙肝防治工作讓情況大為改觀，但據(jù)2018年《柳葉刀》發(fā)布的報告顯示，中國仍有約8000萬的乙肝病毒攜帶者，包括2000萬人的確診病例。

另一方面，脂肪肝的患病人數(shù)在不知不覺中超過了兩億。這種因為“吃喝”導(dǎo)致的肝病負擔(dān)與不斷提高的生活水平呈正相關(guān)趨勢。2020年，武漢大學(xué)人民醫(yī)院研究團隊發(fā)表在Hepatology的研究“Epidemiological Features of NAFLD From 1999 to 2018 in China”顯示，中國非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已躍居為我國最常見的肝臟疾病，2018年的患病率達到32.9%（95%CI：28.9%-36.8%），與中國肥胖的上升趨勢平行。

不過，即便體重正常，脂肪肝依然有可能找上門。據(jù)統(tǒng)計，在所有BMI<23的人群中，脂肪肝約有3%-30%的概率；全球NAFLD人群中，約40%被歸類為非肥胖人群。

飲酒則是誘發(fā)肝臟疾病的另一大原因。根據(jù)2018年更新的《酒精性肝病防治指南》，長期飲酒超過5年，折合乙醇量男性≥40g/d、女性≥20g/d；或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量≥80g/d，則可引起酒精性肝炎。而根據(jù)世衛(wèi)組織《2018全球酒精與健康報告》，2016年，中國15歲及以上人群人均年攝入純酒精量高達7.2升^[3]。

圖1 中國1999-2018年各類肝病發(fā)展趨勢

二、肝纖維化與肝硬化

肝纖維化（fibrosis of liver）是一種世界范圍內(nèi)的高發(fā)病率和高死亡率疾病，是多種損傷因子持續(xù)作用下的創(chuàng)面愈合反應(yīng)，以細胞外基質(zhì)的累積以及瘢痕的形成為特征。若不能及時控制，會進一步發(fā)展為肝硬化，并伴有一系列的致命并發(fā)癥，如肝功能衰竭、門靜脈高壓、肝腹水、肝性腦病等^[6]。幾乎所有的慢性肝病都會引發(fā)肝纖維化，肝纖維化是慢性肝病發(fā)展到肝硬化的必由階段。

如果肝臟長期發(fā)生損傷，肝臟發(fā)生纖維化的程度就會越來越深，肝細胞運作受到阻礙，正常的代謝功能難以發(fā)揮，到演變?yōu)楦斡不瘯r則事態(tài)無法逆轉(zhuǎn)且將危及生命。

現(xiàn)認為肝纖維化尚有逆轉(zhuǎn)至正常的可能，而肝硬化則無法逆轉(zhuǎn)，所以肝纖維化是肝病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵節(jié)點，是慢性肝病惡化為肝硬化的“門檻”，值得關(guān)注。

圖2 慢性肝病的惡化路線

三、肝纖維化發(fā)生機制

肝纖維化的發(fā)生是對肝細胞或膽管細胞損傷的反應(yīng)，而纖維化疾病的進展主要是由炎癥過程失調(diào)驅(qū)動的。

激活的肝星狀細胞（HSC）、骨髓來源的細胞、匯管區(qū)成纖維細胞和上皮細胞向間葉細胞轉(zhuǎn)化（EMT）是肌成纖維細胞的來源。其中，HSC的持續(xù)激活是肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在肝毒性藥物、HBV或HCV感染和氧化應(yīng)激信號等刺激因子的作用下，肌成纖維細胞被激活，表現(xiàn)為增殖和遷移能力增強，并且對凋亡有相對的抵抗能力。在纖維化期間，金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-1和TIMP-2增加，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）1、8、13減少，膠原合成增加而降解減少，導(dǎo)致了肝纖維化進展^[10]。

圖3 肝纖維化發(fā)生的分子機制

四、肝纖維化診斷方法與指標比較

纖維化和肝硬化傳統(tǒng)上是通過活檢來診斷的。然而，近幾十年來，世界各地的科學(xué)家已經(jīng)表明，公認的“診斷金標準”——活檢的形態(tài)學(xué)評估有許多局限性：肝活檢是侵入性方法，不僅有造成感染的風(fēng)險，而且不宜多次穿刺，患者接受度低。

最近的研究表明，通過非侵入性方法評估纖維化程度與形態(tài)學(xué)研究一樣準確。

近年來，許多血清標志物被認為是肝纖維化分期的無創(chuàng)診斷，其中研究最多的是透明質(zhì)酸、IV型膠原蛋白及其與各種常見實驗室檢查的結(jié)合，已在北上廣等一線城市的醫(yī)院和第三方檢驗所廣泛開展。

圖4 肝纖維化診斷指標在兼?zhèn)鋰乐馗卫w維化和輕度肝纖維化時的性能對比

五、肝纖五項血清學(xué)指標與檢測意義

透明質(zhì)酸(HA)

HA是一種最單一的糖胺多糖，是由間質(zhì)細胞合成，經(jīng)淋巴路到淋巴結(jié)，最終入血。大多數(shù)HA由肝臟內(nèi)皮細胞攝取，并由間質(zhì)細胞將其降解為乙酸和乳酸，經(jīng)腎排出。

國內(nèi)外已有較多關(guān)于HA在肝病中應(yīng)用的報道，其結(jié)果可歸納為：急性肝炎、慢遷肝、慢活肝和肝硬化時血清HA均有不同程度升高，與肝臟損害程度、肝纖維化活動程度相關(guān)。但應(yīng)注意，惡性腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及呼吸窘迫綜合征等患者血清HA升高。

層粘連蛋白(LN)

LN又稱層黏素、極層素，是基質(zhì)中一種非膠原性結(jié)構(gòu)糖蛋白，為基底膜的特有成分，經(jīng)消化酶分解為7個肽片段，大部分抗原決定簇存在于片段Ⅰ(LNP1)，分子量約為250KD。

目前多數(shù)學(xué)者認為，血清LN可作為診斷早期肝纖維化的指標之一，但非特異的惡性腫瘤和胰腺疾病等患者血清LN亦可升高，故LN仍有一定局限性。

Ⅲ型前膠原末端肽(PⅢPNP)

PⅢPNP由細胞分泌到血液中時，氨基(N)端和羧基(C)端肽被內(nèi)切酶切下游離在血中，隨膠原合成的活躍而增加。PⅢPNP直徑為60nm，這些肽端可調(diào)節(jié)膠原纖維的直徑。

國內(nèi)外有關(guān)PⅢPNP的研究報道多認為PⅢPNP至今仍是反映肝纖維化活動程度的良好指標，以及判斷抗纖維化藥物療程及慢性肝病預(yù)后的較好指標。但仍有一些問題需要探討。首先它無器官特異性，所以在診斷肝病時，要先除外其他疾病引起的PⅢPNP升高的情況。其次，在各種肝病中血清PⅢPNP含量有較大重疊，所以難以確定肝病的類型。

Ⅳ型膠原

Ⅳ型膠原分布于肝竇內(nèi)皮細胞下，是構(gòu)成基底膜的主要成分，與LN有高度親合性，過度沉積使肝竇毛細血管化、肝竇組織結(jié)構(gòu)和肝血流改變，使肝營養(yǎng)受限，從而加劇肝臟病變。在肝纖維化性早期已有Ⅳ膠原的沉積。

甘膽酸（CG）

CG是膽酸與甘氨酸結(jié)合而成的結(jié)合膽酸。95%的膽酸由小腸粘膜重吸收入血，經(jīng)門靜脈輸送至肝臟，由肝細胞攝取。當(dāng)肝細胞受損時，或者發(fā)生膽汁淤滯時，均可使血中CG含量增高。

目前關(guān)于CG作為肝纖維化的生物標志物研究最少，但為數(shù)不多的研究已表明，CG是比谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、膽紅素等生化指標更為敏感的肝損害的生化指標，尤其是伴肝硬化的肝功能損害。與此同時，也有研究表明，CG可應(yīng)用于肝纖維化分級及預(yù)后。

圖5 肝纖維化程度與肝纖四項的血清水平關(guān)系^[7]

綜上，PIIIPNP能反映膠原代謝情況；C IV增高反映基底膜的形成與破壞增加；LN則反映基底膜轉(zhuǎn)化，與門靜脈高壓有一定關(guān)系；而HA則反映肝纖維化活動及肝損傷；CG是最敏感的肝損傷指標。

肝纖維化五項在肝炎不同的發(fā)展時期有不同的變化，但其血清水平與肝纖維化程度并不是規(guī)律的正相關(guān)關(guān)系。因單項指標特異性不佳，所以臨床一般以套餐組合形式同時開展四項或五項。肝纖維化五項是肝臟疾病發(fā)展過程中的動態(tài)轉(zhuǎn)歸指標，其動態(tài)觀察的臨床意義遠遠大于一次的檢測結(jié)果^[9]。

六、適檢人群

長期飲酒者；
乙肝或丙肝感染者；
肥胖、糖尿病、糖尿病前期以及患有代謝綜合征的非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）及其亞型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）高危人群；
血色素沉著癥，或鐵過多患者；
膽管阻塞患者；
慢性心衰患者；
自身免疫性肝炎患者及其直系親屬；
某些藥物也會導(dǎo)致肝纖維化，使用時應(yīng)注意進行肝纖維化檢查：胺碘酮、氯丙嗪、甲氨蝶呤、異煙肼（抗結(jié)核藥）、甲基多巴（降血壓藥）等；
肝病高危人群體檢時。

七、安圖產(chǎn)品

安圖生物作為肝纖五項標桿品牌，產(chǎn)品成熟，五項齊全，可報告范圍寬，結(jié)果與放免一致性好，而且配套600速全自動化學(xué)發(fā)光儀，操作比傳統(tǒng)方法更方便、安全。

安圖生物的肝纖維化產(chǎn)品在全國用戶眾多，尤其是在東南沿海和金域醫(yī)學(xué)檢驗所體系中，廣受用戶認可。

【參考文獻】

[1]Zhou J, Zhou F, Wang W, et al. Epidemiological Features of NAFLD From 1999 to 2018 in China. Hepatology. 2020 May;71(5):1851-1864. doi: 10.1002/hep.31150. PMID: 32012320.

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編輯：yeah 審校：小冉