肝細(xì)胞癌是世界上最常見、最致命的惡性腫瘤之一，在亞洲尤其如此。代謝重編程是腫瘤細(xì)胞的標(biāo)志之一，由致癌因子激發(fā)，以確保腫瘤細(xì)胞從外部環(huán)境中獲得足夠的營養(yǎng)。不出所料，無論是糖酵解、三羧酸循環(huán)、磷酸戊糖途徑，還是氨基酸代謝和脂肪代謝，線粒體都是核心。因此，對肝癌細(xì)胞線粒體代謝酶的研究具有重要意義。

圖片來源：https:///10.1038/s41418-023-01186-1

近日，來自南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究者們在“Cell Death & Differentiation”雜志上發(fā)表了題為“Oxoglutarate dehydrogenase-like inhibits the progression of hepatocellular carcinoma by inducing DNA damage through non-canonical function”的文章，該研究揭示了氧化戊二酸脫氫酶樣通過非規(guī)范功能誘導(dǎo)DNA損傷抑制肝細(xì)胞癌的進(jìn)展。

氧化戊二酸脫氫酶(OGDHL)是氧化戊二酸脫氫酶(OGDH)復(fù)合體中降解葡萄糖和谷氨酸的同工酶。據(jù)報道，OGDHL可以重新編程谷氨酰胺代謝，以酶活性依賴的方式抑制肝癌的進(jìn)展。然而，OGDHL潛在的亞細(xì)胞定位和非典范功能卻知之甚少。

本研究探索了OGDHL的表達(dá)及其在肝細(xì)胞癌進(jìn)展中的作用。通過運用多種分子生物學(xué)技術(shù)，研究者揭示了OGDHL在體內(nèi)外誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞DNA損傷的潛在機(jī)制。負(fù)載OGDHL的AAV對小鼠肝癌有治療作用，并能延長小鼠的生存時間。

OGDHL在體內(nèi)外均可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞DNA損傷。研究者還觀察到OGDHL在肝癌細(xì)胞中具有核定位，OGDHL誘導(dǎo)的DNA損傷與其酶活性無關(guān)。從機(jī)制上講，OGDHL可與胞核中的CDK4結(jié)合，抑制CAK對CDK4的磷酸化，進(jìn)而減弱E2F1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

抑制E2F1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)下調(diào)了嘧啶和嘌呤的合成，從而通過dNTP耗竭而導(dǎo)致DNA損傷。研究者闡明了OGDHL的核定位及其誘導(dǎo)DNA損傷的非規(guī)范功能，表明OGDHL可能是一種潛在的肝細(xì)胞癌治療靶點。

OGDHL可抑制腫瘤生長，延長體內(nèi)總生存期

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本研究數(shù)據(jù)顯示，OGDHL通過與CDK4結(jié)合并抑制其磷酸化而觸發(fā)E2F1信號的下調(diào)，這反過來又導(dǎo)致核苷酸合成減少，dNTP耗盡，從而導(dǎo)致DNA損傷。不僅如此，研究者還證明了OGDHL誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞DNA損傷與其酶活性無關(guān)，是一種非典型功能。特別是，動物實驗表明，OGDHL可能成為肝癌的潛在治療靶點。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Xiang Jiang et al. Oxoglutarate dehydrogenase-like inhibits the progression of hepatocellular carcinoma by inducing DNA damage through non-canonical function. Cell Death Differ. 2023 Jul 7. doi: 10.1038/s41418-023-01186-1.