在懷孕早期，子宮內(nèi)會發(fā)生一些奇怪的事情：來自發(fā)育中的胎盤胎兒一側的細胞侵入子宮內(nèi)膜，并與母體的免疫系統(tǒng)一起重塑動脈。

人類的免疫系統(tǒng)通常會攻擊不熟悉的細胞，這在理論上會給發(fā)育中的孕婦帶來麻煩。但在生長中胎盤的母體一側，動脈中含有與胚胎基因匹配的細胞，這只是形成唯一的臨時人體器官所需的獨特合作過程中的幾個不尋常事件之一。美國斯坦福大學醫(yī)學院的Michael Angelo博士說，“在人類生物學中，還沒有其他類似的現(xiàn)象?！?/p>

在一項新的研究中，Angelo及其研究團隊對基因不匹配的母體和胎兒細胞如何合作重建子宮動脈給出了迄今為止最詳細的描述。相關研究結果于2023年7月19日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“A spatially resolved timeline of the human maternal–fetal interface”。

這篇論文是一個更大的研究項目---人類生物分子圖譜計劃（Human Biomolecular Atlas Program）---的一部分，該計劃正在建立一個人體所有細胞的綜合目錄。該項目包括來自美國和歐洲數(shù)十家研究機構的科學家們的研究。

研究胎盤是如何形成的非常棘手，因為人類胎盤具有獨特的侵入性，比其他哺乳動物的胎盤更深地長入子宮。而且，胎盤的形成過程也有一個恰到好處的因素：胎盤向子宮壁生長過多或過少都會造成問題。

了解這種“恰到好處”的發(fā)育細節(jié)可能有助于科學家們了解妊娠并發(fā)癥的問題所在，比如胎盤增生（placenta accreta），即一種過度侵入性的胎盤，它在子宮中纏繞得太深，可能導致出生時出血；子癇前期（preeclampsia），其特點是妊娠晚期出現(xiàn)危險的高血壓，人們認為這是胎盤侵入不足造成的；以及流產(chǎn)，即胎盤未能在子宮壁中正常建立。

Angelo團隊繪制了滋養(yǎng)層細胞（trophoblast）與母體免疫系統(tǒng)之間錯綜復雜、高度協(xié)調的舞蹈圖，滋養(yǎng)層細胞來自胎盤的胎兒一側，發(fā)出協(xié)調動脈重塑的信號，而母體免疫系統(tǒng)則在胎盤形成過程中適應這些陌生的細胞。

構建不尋常的胎盤

這種獨特的臨時器官是如何形成的？受精后五六天，卵子已經(jīng)分裂了足夠多的次數(shù)，形成了一個叫做囊胚（blastocyst）的細胞球，囊胚有明顯的內(nèi)部和外部細胞。內(nèi)部細胞聚集在一起，開始形成胚胎。外部細胞又稱滋養(yǎng)層細胞，形成包括胎盤在內(nèi)的支持結構。

研究設計和工作流程。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06298-9。

最終，胎盤發(fā)育成三層：胎兒一側的血管收集氧氣和營養(yǎng)物，并排出廢物；母體一側的重塑血管輸送胎兒生長所需的營養(yǎng)物；中間的開放空間充滿了母體的血液，沐浴著胎兒的血管，以促進營養(yǎng)物和廢物的交換。

為了向中間的開放空間輸送足夠的血液，尤其是在妊娠的最后三個月，這時胎兒生長加速，子宮內(nèi)的母體動脈需要擴大。動脈壁上的肌肉會消失，取而代之的是滋養(yǎng)層細胞，這樣動脈就能成為更溫和的輸血通道。Angelo說，“你需要大量的血液流動，但在低流量的情況下。如果血流速度太快，就會割傷胎盤。”

如果動脈在妊娠早期重塑過程中擴張不夠，母體的血壓就會升高，以彌補血流量不足，科學家認為這會導致先兆子癇的發(fā)生。這種妊娠并發(fā)癥會損害母體的器官并導致癲癇發(fā)作。高壓血流的力量也會損害胎盤，使胎兒處于危險之中。

動脈重塑的“定格電影（stop-action movie）”

為了研究胎盤形成（placentation）的過程，Angelo團隊使用了一種他們開發(fā)的方法，稱為多重離子束飛行時間成像（multiplexed ion beam imaging by time of flight, MIBI-TOF），這種方法能同時標記存檔組織中許多不同的細胞和蛋白。

在66名在懷孕6至20周時接受選擇性人工流產(chǎn)的患者的存檔組織樣本中，這些作者發(fā)現(xiàn)了588條子宮螺旋動脈（因其重塑前的形狀而得名），并根據(jù)它們所處的重塑過程階段進行了分類。

這些作者將這些動脈的圖像從重塑程度最輕的到重塑程度最重的排列在一起，就像一部螺旋動脈重塑的定格電影。MIBI-TOF技術使得他們能夠在每張圖像中追蹤多達37種細胞標記，提供每個組織樣本中分子變化和細胞位置的詳細情況。他們可以確定在重塑的每個階段都有哪些類型的母體免疫細胞，以及滋養(yǎng)層細胞的確切位置。Angelo 說，“這是首次全面繪制螺旋動脈從未重塑到完全重塑的變化過程的研究?！?/p>

這些作者還想知道滋養(yǎng)層細胞是如何到達動脈壁的：它們是穿過子宮壁，還是以某種方式“游”上動脈? 在重塑過程的早期，這些作者看到許多滋養(yǎng)層細胞侵入子宮壁，但很少有滋養(yǎng)層細胞出現(xiàn)在動脈管腔，這表明這些細胞是穿過子宮壁到達目的地，而不是游動。

這些作者發(fā)現(xiàn)，動脈以切分的方式重塑，不同的動脈在懷孕早期的不同時間開始重塑過程。每條動脈的重構階段與附近滋養(yǎng)層細胞的數(shù)量相關。

這一過程還受到母體免疫系統(tǒng)的影響，母體免疫系統(tǒng)會隨著孕期的變化而變化。在妊娠早期，大約六到八周，母體的免疫細胞通常更容易攻擊外來細胞；到了妊娠16到20周，它們就會緩和下來，呈現(xiàn)出一種更寬容的狀態(tài)。

Angelo說，“僅僅觀察免疫細胞的組成是一個非?？煽康臅r鐘。如果我們采集了一個樣本，但不知道它來自妊娠的哪個階段，我們就可以根據(jù)免疫細胞的類型猜測出胎齡在19天內(nèi)。” 母體免疫系統(tǒng)在整個動脈重塑過程中起著門控作用。

從不孕癥到癌癥等醫(yī)學問題的線索

如今，Angelo團隊的目標是確定如何將這些發(fā)現(xiàn)應用于推進妊娠、移植甚至癌癥方面的醫(yī)療保健。

Angelo說，這項新的研究可能有助于解釋和治療某些類型的不孕癥，他指出，先前的研究表明，一些流產(chǎn)的發(fā)生是因為免疫系統(tǒng)未能容納足夠的胎盤發(fā)育來維持妊娠。他說，“在懷孕兩三個月左右恢復母-胎免疫耐受性對于度過妊娠頭三個月至關重要?！?/p>

Angelo說，免疫耐受的過小變化也可能解釋了子癇前期動脈重塑不良的原因?！叭绻覀兡芴崆按_定哪些人有風險，并在懷孕前為免疫系統(tǒng)做好某種準備，那將是最理想的?！?/p>

這些發(fā)現(xiàn)可能對接受器官移植的患者有幫助。Angelo說，“通過觀察妊娠期的耐受性，我們可能會找到更好的方法來處理移植后的長期器官耐受性問題?！?/p>

他還對更好地了解某些癌癥發(fā)展的潛力感到興奮。一些胎盤侵入性較小的動物對癌癥的易感性也要低得多；例如，奶牛在形成胎盤時，子宮動脈的變化幾乎沒有那么大，而且它們患黑色素瘤的可能性也比人類小得多。

科學家們懷疑這兩種特征之間存在聯(lián)系---腫瘤不公平地利用了使健康胎盤得以形成的免疫靈活性。這項新研究的一些發(fā)現(xiàn)支持了這一觀點，包括這些作者發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)層細胞開啟的基因通路與之前確定的癌癥通路之間存在重疊。

Angelo 說，“較高的胎盤侵入性是有代價的。我們認為，讓我們在子宮內(nèi)發(fā)育的免疫系統(tǒng)盔甲上的裂縫，后來會成為癌癥的弱點?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Shirley Greenbaum et al. A spatially resolved timeline of the human maternal–fetal interface. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06298-9