感染 SARS-CoV-2冠狀病毒但從未出現(xiàn)癥狀的人---所謂的超級躲避者（super dodger）---可能有遺傳王牌。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)這些超級躲避者攜帶特定基因變異的幾率是那些出現(xiàn)癥狀的人的兩倍多，而且這種基因變異可以幫助前者消滅這種病毒。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月19日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A common allele of HLA is associated with asymptomatic SARS-CoV-2 infection”。

這篇論文首次證明了無癥狀 SARS-CoV-2感染的遺傳基礎(chǔ)。這項(xiàng)研究有助于解開為什么有些人會感染SARS-CoV-2而不發(fā)病的謎團(tuán)。其中的秘密在于人類白細(xì)胞抗原（HLA），即向免疫系統(tǒng)發(fā)出信號的蛋白標(biāo)志物。編碼 HLA 的一個(gè)基因發(fā)生了突變，這似乎有助于殺死病毒的 T 細(xì)胞識別 SARS-CoV-2 并發(fā)動閃電攻擊。一些攜帶這種基因突變的人的 T 細(xì)胞可以識別SARS-CoV-2，即使他們以前從未接觸過這種病毒，這要?dú)w功于它與他們已經(jīng)了解的季節(jié)性感冒冠狀病毒的相似性。

這一發(fā)現(xiàn)為藥物和疫苗提供了新的靶標(biāo)。論文通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校威爾神經(jīng)科學(xué)研究所成員Jill Hollenbach博士解釋說，“如果你有一支能夠及早識別敵人的軍隊(duì)，那將是一個(gè)巨大的優(yōu)勢。這就好比有了做好戰(zhàn)斗準(zhǔn)備的士兵，他們已經(jīng)知道要尋找什么，知道這些是壞人。”

這種突變---HLA-B*15:01---相當(dāng)常見，研究人群中約有 10%攜帶這種突變。它并不能阻止SARS-CoV-2感染細(xì)胞，反而會阻止人們出現(xiàn)任何癥狀，包括流鼻涕，甚至是幾乎不明顯的喉嚨痛。這些作者發(fā)現(xiàn)，在感染后仍無癥狀的研究人群中，有20%的人攜帶至少一個(gè)HLA-B*15:01變體拷貝，而在報(bào)告有癥狀的人群中，這一比例僅為9%。攜帶兩個(gè)基因變體拷貝的人避免生病的幾率要大得多，是報(bào)告有癥狀的人群的八倍多。

利用美國國家骨髓捐獻(xiàn)者數(shù)據(jù)庫

這些作者很早就猜測這與 HLA 有關(guān)，幸運(yùn)的是，一個(gè)全國性的登記處包含了他們正在尋找的數(shù)據(jù)。美國國家骨髓捐獻(xiàn)者計(jì)劃/Be The Match 是美國最大的 HLA 類型志愿捐獻(xiàn)者登記處，它為捐獻(xiàn)者和需要骨髓移植的人牽線搭橋。

但是他們?nèi)孕枰私饩璜I(xiàn)者對SARS-CoV-2的抵抗情況。于是，他們求助于加州大學(xué)舊金山分校開發(fā)的一款名為 COVID-19 公民科學(xué)研究（COVID-19 Citizen Science Study）的移動應(yīng)用程序。他們招募了也在骨髓登記處進(jìn)行了登記的近 3 萬人，并在COVID-19大流行的第一年進(jìn)行了跟蹤。當(dāng)時(shí)，疫苗尚未問世，許多人因工作需要或在可能暴露的情況下接受了常規(guī) COVID -19檢測。

論文共同作者、加州大學(xué)舊金山分校流行病學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教授Mark Pletcher博士說，“我們并沒有打算研究遺傳學(xué)，但我們很高興看到我們與Hollenbach博士和美國國家骨髓捐獻(xiàn)計(jì)劃的多學(xué)科合作取得了這一成果?！?/p>

這個(gè)主要研究群體僅限于那些自我認(rèn)同為白人的人，因?yàn)樽罱K的研究受訪者中沒有足夠的其他民族和種族群體的人可供分析。這些作者確定了 1428 名未接種疫苗的捐獻(xiàn)者，他們在 2020 年 2 月至 2021 年 4 月底期間SARS-CoV-2檢測結(jié)果呈陽性，當(dāng)時(shí)疫苗還未廣泛上市，而且檢測結(jié)果還需要很多天才能出來。

在這些人中，136 人在檢測結(jié)果呈陽性前后至少兩周內(nèi)沒有任何癥狀。只有一種HLA變異---HLA-B*15:01---與無癥狀SARS-CoV-2感染有很強(qiáng)的相關(guān)性，而且這種情況在兩個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列中都得到了證實(shí)。嚴(yán)重COVID-19感染的風(fēng)險(xiǎn)因素，如年齡較大、超重和患有糖尿病等慢性疾病，似乎與無癥狀感染無關(guān)。

NQK特異性T細(xì)胞具有交叉反應(yīng)性。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06331-x。

論文共同作者、美國國家骨髓捐獻(xiàn)計(jì)劃/Be The Match 研究副主席Martin Maiers說，“我們很榮幸能合作開展研究，這類研究有可能利用長期公共投資來建立國家登記處，以幫助治愈疾病并提高我們避免未來流行病的能力?！?/p>

為了弄清 HLA-B15 是如何戰(zhàn)勝這種病毒的，Hollenbach團(tuán)隊(duì)與澳大利亞拉籌伯大學(xué)的研究人員進(jìn)行了合作。他們研究了T細(xì)胞記憶的概念，即免疫系統(tǒng)如何記住以前的感染。他們察了攜帶HLA-B15但從未接觸過SARS-CoV-2病毒的人的T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞仍然對這種病毒中名為NQK-Q8肽的一部分有反應(yīng)。

他們得出的結(jié)論是，暴露于一些季節(jié)性感冒冠狀病毒（這些冠狀病毒有一個(gè)非常相似的多肽，叫做NQK-A8），能使這些人體內(nèi)的T細(xì)胞迅速識別SARS-CoV-2，并做出更快、更有效的免疫反應(yīng)。拉籌伯大學(xué)教授兼實(shí)驗(yàn)室主任Stephanie Gras說，“通過研究他們的免疫反應(yīng)，這也許能讓我們找出促進(jìn)對SARS-CoV-2免疫保護(hù)的新方法，從而可用于未來疫苗或藥物的開發(fā)?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Danillo G. Augusto et al. A common allele of HLA is associated with asymptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06331-x.