2023年4月，中國學(xué)者發(fā)表在《Lung Cancer》的一項(xiàng)前瞻性、探索性臨床研究顯示，藥代動力學(xué)（PK）指導(dǎo)下的帕博利珠單抗給藥，臨床療效令人滿意，安全性可控。

目前，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的預(yù)后不佳，多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期。近年來，對于NSCLC的治療，除了手術(shù)、輔助化療和放療外，免疫療法日益嶄露頭角，帕博利珠單抗就是其中之一。

研究表明，帕博利珠單抗可以提高EGFR/ ALK野生型晚期NSCLC患者的生存率。目前，帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療已成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。目前，在NSCLC中，帕博利珠單抗的推薦給藥方案為固定劑量200 mg，每21天一次。然而，該藥的最佳劑量和使用周期，仍存在爭議。

不同于細(xì)胞毒性藥物，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）不直接作用于腫瘤細(xì)胞，而是通過阻斷T細(xì)胞增殖和活化的抑制信號，恢復(fù)T細(xì)胞功能。因此，最理想的評估帕博利珠單抗藥效的方法是測量腫瘤組織浸潤T細(xì)胞的PD-1占有率。但在臨床實(shí)踐中，該方法不可行，因?yàn)榛顧z為侵入性，且并非所有患者都適合采集活檢標(biāo)本。

Renner等人發(fā)現(xiàn)，低劑量帕博利珠單抗就可實(shí)現(xiàn)PD-1受體最大占有率，增加劑量不會提高療效。在KEYNOTE-001研究中，帕博利珠單抗的劑量范圍為0.005 mg/kg～10 mg/kg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗2 mg/kg可以達(dá)到最大抗腫瘤活性，且劑量越高血藥濃度越高。然而，當(dāng)藥效學(xué)達(dá)到飽和時(shí)，PD-1受體飽和度不再有有顯著變化。此外，在KEYNOTE-010研究中，帕博利珠單抗2 mg/kg組和10 mg/kg劑量組，臨床療效沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，對一些晚期NSCLC患者來說，固定劑量帕博利珠單抗200 mg可能存在用藥過度，沒有考慮其PK的差異。

此外，對于單克隆抗體（mAbs），由于多種因素的復(fù)雜相互作用，包括清除過程不同，如溶酶體分解代謝、靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物清除等，個體間PK存在中等至高度變異性。

Li等人報(bào)告顯示，隨著帕博利珠單抗劑量增加，其清除率下降20%～30%，導(dǎo)致藥物暴露增多。納武利尤單抗也觀察到了同樣現(xiàn)象。因此，在整個治療過程中，以固定劑量給藥帕博利珠單抗可能并不科學(xué)。

另一方面，帕博利珠單抗的最佳給藥頻次，也值得重新考慮。飽和濃度下的平臺期，帕博利珠單抗清除緩慢，為延長治療間隔提供了理由。一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，在接受帕博利珠單抗的晚期NSCLC患者中，延長給藥間隔組的臨床獲益與標(biāo)準(zhǔn)組相似。Shin Hye Yoo也發(fā)現(xiàn)，低劑量納武利尤單抗對NSCLC有效，值得考慮作為替代方案降低“經(jīng)濟(jì)毒性”。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)，過度刺激白細(xì)胞介素2會導(dǎo)致CD8（+）T細(xì)胞耗竭，并導(dǎo)致免疫抑制。2020年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NSCLC臨床指南，提醒臨床醫(yī)生警惕ICIs的長半衰期（約20天）。

此外，帕博利珠單抗的半衰期長主要是由于新生兒Fc受體（FcRn）的保護(hù)性循環(huán)造成。當(dāng)血漿中的游離mAb被內(nèi)吞到細(xì)胞內(nèi)核體時(shí)，抗體與FcRn啟動子區(qū)域的膜FcRn結(jié)合，這可以保護(hù)抗體不被溶酶體降解。mAb與FcRn一起運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜表面后，它們失去結(jié)合并重新釋放到血漿中。研究發(fā)現(xiàn)，在白種人群和日本人群中，F(xiàn)cRn啟動子區(qū)域可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）的多態(tài)性會影響FcRn與mAbs的結(jié)合能力。然而，F(xiàn)cRn-VNTR在中國人群中的分布尚未報(bào)道。

因此，考慮到臨床獲益持久和降低“經(jīng)濟(jì)毒性”的潛力，有必要進(jìn)行藥物監(jiān)測，為個體化治療決策提供依據(jù)，依據(jù)PK給藥應(yīng)該是一種更科學(xué)的給藥模式。

發(fā)表在《Lung Cancer》的該項(xiàng)研究，在晚期NSCLC患者中，考察了PK指導(dǎo)的帕博利珠單抗給藥的臨床療效和安全性。

這項(xiàng)前瞻性探索性研究在中山大學(xué)癌癥中心招募晚期NSCLC患者。符合條件的患者隨機(jī)分配至接受帕博利珠單抗200 mg，每3周1次，聯(lián)合或不聯(lián)合化療，共4個周期，然后對于沒有疾病進(jìn)展（PD）的患者，根據(jù)帕博利珠單抗的穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css），以新的劑量-間隔給藥帕博利珠單抗，直到PD。

研究人員將有效濃度（Ce）設(shè)定為15μg/ml，并根據(jù)帕博利珠單抗的Css使用以下公式計(jì)算新的劑量-間隔（T）：Css×21D=Ce（15μg/ml）×T。

主要終點(diǎn)指標(biāo)是無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)指標(biāo)是客觀緩解率（ORR）和安全性。

此外，癌癥中心將接受帕博利珠單抗200 mg，每3周1次，超過4個周期的晚期NSCLC患者定義為歷史對照隊(duì)列。帕博利珠單抗達(dá)到Css的患者接受了FcRn-VNTR區(qū)域的遺傳多態(tài)性分析。

共33名患者接受帕博利珠單抗新的劑量間隔調(diào)整給藥方案。帕博利珠單抗的Css范圍為11.01～61.21μg/ml，30名患者需要延長給藥間隔（22～80d），3名患者需要縮短給藥間隔時(shí)間（15～20d）。

在PK指導(dǎo)的隊(duì)列中，中位PFS為15.1個月，ORR為57.6%，而在歷史對照隊(duì)列中，中位PFS為7.7個月，ORR為48.2%。

兩組患者的免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生率分別為15.2%和17.9%。

FcRn的VNTR3/VNTR3基因型，其帕博利珠單抗的Css顯著高于VNTR2/VNTR3（p=0.005）。

由此，研究者認(rèn)為，PK指導(dǎo)下的帕博利珠單抗給藥臨床療效令人滿意，毒性可控。同時(shí)，在PK指導(dǎo)下可減少帕博利珠單抗的給藥頻次，可能會降低“經(jīng)濟(jì)毒性”。

最大耐受劑量（MTD）是細(xì)胞毒性藥物開發(fā)的劑量選擇策略。由于帕博利珠單抗的治療窗比傳統(tǒng)化療藥寬很多，因此沒有明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，MTD有待確定。此外，mAbs的清除率隨靶點(diǎn)和時(shí)間的不同而變化。該研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者的Css超過了靶標(biāo)飽和濃度（10μg/mL），高達(dá)90.9%（30/33）的患者需要延長給藥間隔。這與帕博利珠單抗的PK模型和模擬一致。一些研究表明，在2 mg/kg～10 mg/kg范圍內(nèi)，帕博利珠單抗的療效或安全性并不顯著依賴于藥物暴露。

根據(jù)該研究結(jié)果，PK指導(dǎo)的帕博利珠單抗給藥的療效和安全性令人鼓舞。該研究中，PK指導(dǎo)隊(duì)列的中位PFS為15.1個月，而歷史對照隊(duì)列僅7.7個月。可能的原因如下。首先，由于帕博利珠單抗給藥延遲或劑量＜200 mg或≤4個周期、經(jīng)濟(jì)問題和irAE，歷史對照組中多達(dá)248名患者（81.6%）被排除在外。研究者發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗治療達(dá)到ORR的患者通常會延長給藥間隔，而疾病穩(wěn)定（SD）的患者通常不會因?yàn)閾?dān)心臨床療效而推遲間隔。因此，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，將延長給藥間隔的療效較好的患者排除在外，而將標(biāo)簽規(guī)定的200 mg每3周固定劑量給藥的療效較差的患者包括在內(nèi)，這可能是PFS潛在偏倚的主要原因。其次，對照組中的許多患者沒有足夠樣本進(jìn)行PD-L1 TPS檢測，PD-L1檢測率不到PK指導(dǎo)隊(duì)列的一半，并且PD-L1的檢測方法不統(tǒng)一，這在一定程度上解釋了本研究的結(jié)果。

這是一項(xiàng)小規(guī)模的觀察性研究，仍然需要精心設(shè)計(jì)的前瞻性研究來證實(shí)PK指導(dǎo)下的帕博利珠單抗給藥的療效。

兩組的irAE發(fā)生率相似，這與之前的研究一致。ICIs的機(jī)制是利用腫瘤免疫而非直接發(fā)揮細(xì)胞毒活性，因此irAE更多與患者的免疫力和個體易感性有關(guān)，而非與實(shí)際的藥物暴露水平有關(guān)。

單克隆抗體的清除取決于多種復(fù)雜因素，其中FcRn的保護(hù)循環(huán)非常重要。本研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cRn VNTR3/VNTR3患者的帕博利珠單抗?jié)舛雀哂赩NTR2/VNTR3的患者。但限于病例數(shù)少，很難得出這種基因多態(tài)性對療效和副作用的影響，還需要足夠樣本量的研究進(jìn)一步考察。

總之，該項(xiàng)研究表明，在晚期 NSCLC中，PK指導(dǎo)下的帕博利珠單抗給藥臨床療效令人滿意，毒性可控，還可能會降低“經(jīng)濟(jì)毒性”。

（選題審校：吳紫陽  編輯：常路）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

Lung Cancer. 2023 Apr;178:183-190. 

Clinical efficacy and safety of individualized pembrolizumab administration based on pharmacokinetic in advanced non-small cell lung cancer: A prospective exploratory clinical trial

https://pubmed.ncbi.nlm./36868179/