·共識與指南·

作者單位

中華醫(yī)學會消化內鏡學分會小腸鏡和膠囊鏡學組

國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心（上海）

通信作者：

寧守斌，中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學中心消化內科

Email：ning?shoubin@163.com

杜奕奇，軍醫(yī)大學海軍長海醫(yī)院消化內科

Email：duyiqi@hotmail.com

戈之錚，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科Email：zhizhengge@aliyun.com

黑斑-息肉綜合征（PJS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，其主要特征為皮膚黏膜色素沉著、胃腸道多發(fā)錯構瘤性息肉和腫瘤易感性。PJS自幼發(fā)病，隨著患者年齡增長，胃腸道息肉逐漸增多、增大從而可引起各種并發(fā)癥，如腸套疊、腸梗阻、消化道出血、癌變、營養(yǎng)不良及兒童發(fā)育遲滯等。長期以來，在青少年及年輕成人PJS人群中，多數(shù)患者由于反復發(fā)生腸套疊、腸梗阻等并發(fā)癥而被迫多次接受外科手術治療。圍繞這一年齡段，切除消化道多發(fā)息肉、防治由其引起的各種并發(fā)癥是臨床最主要的治療目標。PJS患者胃、十二指腸近端及結直腸息肉可通過胃鏡和結腸鏡進行切除，但小腸多發(fā)息肉診治一直是臨床難題。近年來，隨著氣囊輔助式小腸鏡（BAE，簡稱小腸鏡）診治技術的不斷進步，雙氣囊小腸鏡（DBE）和單氣囊小腸鏡（SBE）的日益普及，使得PJS小腸息肉的內鏡下微創(chuàng)治療成為可能，其臨床有效性及安全性得到充分臨床驗證，在診治小腸息肉及其并發(fā)癥方面發(fā)揮重要作用。

為加強我國罕見病管理、提高罕見病診療水平，國家衛(wèi)生健康委員會于2018年頒布了《第一批罕見病目錄》，其中納入了PJS。但目前國內尚缺乏針對PJS患者發(fā)病規(guī)律、涵蓋患者全生命周期的規(guī)范化疾病監(jiān)測和防治的專家共識意見或指南。為規(guī)范PJS的小腸鏡診治，推動PJS的內鏡診治并降低致殘/致死率，促進該類罕見病相關醫(yī)療資源的普及，特制定我國首部PJS相關專家共識，為PJS的臨床診治提供指導意見。

中華醫(yī)學會消化內鏡學分會小腸鏡和膠囊鏡學組組織專家討論制定本共識意見。共識意見專家小組由我國消化內科、消化內鏡、兒科、普通外科、生殖醫(yī)學領域專家共同組成，采用Delphi程序進行共識制定。專家分別進行文獻檢索、篩選、評價，確定共識意見需闡明的問題及推薦方案，通過電子郵件方式進行投票并由第三方計票，結果經專家討論會討論。初稿經專家組全體會議討論修改，最終由專家審閱定稿形成本共識意見。投票等級分為a完全贊成；b部分贊成，但有一定保留；c贊成，但有較大保留；d不贊成，但有一定保留；e完全不贊成。本共識意見中的推薦等級根據投票結果分為A級指標（強烈推薦），即a得票數(shù)≥80%；B級指標（推薦），即a和b得票數(shù)相加≥80%；C級指標（建議），即a、b和c得票數(shù)相加≥80%；未達C級指標則刪去。根據證據級別高低及專家投票結果，本共識將推薦等級分為“強烈推薦”、“推薦”和“建議”3個等級。

本共識意見分為9部分，包括PJS的流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、臨床診斷、內鏡治療、外科手術治療、藥物治療、監(jiān)測與隨訪、預防。推薦意見共17條，以下分別闡述。

一、PJS的流行病學

推薦意見1：PJS屬罕見病范疇，我國的患病率約為1/200000。  證據等級：低  推薦強度：中

PJS是罕見病，按照我國最新制定的罕見病定義，新生兒發(fā)病率<1/10000、患病率<1/10000、患病人數(shù)<140 000的疾病劃入罕見病^［1］。國內外多項共識指南和臨床研究中指出PJS的患病率為1/200000~1/8 000，其在不同種族和性別之間無明顯差異^［2?5］。美國梅奧醫(yī)學中心報道PJS在美國新生兒中的發(fā)生率為1/200000~1/8 000^［2］；英國胃腸病學會在遺傳性結直腸癌腫瘤處理指南中指出，PJS患病率為1/29 000~1/8300^［3］。我國尚無PJS發(fā)病率及患病率的準確流行病學數(shù)據。國內較早的一項薈萃分析總結了1 133例PJS患者的臨床資料^［5］。根據已報道的PJS病例臨床數(shù)據及其病程特點，粗略估計我國目前患病人數(shù)為6 500~7 000^［6］，推測患病率約為1/200000，屬罕見病范疇。

二、PJS的發(fā)病機制

推薦意見2：PJS是一種常染色體顯性遺傳疾病，最重要的致病突變基因為STK11（LKB1）。   證據等級：高  推薦強度：高

PJS是一種常染色體顯性遺傳病，目前已被證實的致病基因為STK11（LKB1），該基因位于染色體19p13.3，編碼絲蘇氨酸激酶-11^［6?7］。我國PJS患者中STK11致病突變的陽性率為50%~90%，平均約為70%^［8?11］。通過聯(lián)合應用直接DNA測序、多重連接依賴式探針擴增檢測大片段基因缺失等方法檢測mRNA水平，可提高STK11致病突變檢出陽性率^［12］。STK11基因的表達水平、定位及其效應通路中的上下游分子，共同決定其生物效應，但STK11基因胚系突變在PJS發(fā)生、發(fā)展中的具體機制并不明確，其致病機制可能涉及mTOR、p53-AMPK、Wnt等信號通路，STK11突變可能通過上述信號通路減少細胞凋亡、下調細胞周期G1期阻滯效應、擾亂細胞極化及破壞基質水平抑癌效應等，導致了錯構瘤性息肉及相關腫瘤的發(fā)生發(fā)展^{［6，13?17］}。STK11基因的啟動子甲基化可能是導致胃腸道息肉癌變的重要原因^［18］。目前已鑒定出的STK11基因致病突變類型約400種，不同突變類型與PJS患者病情演變之間的相關性尚無定論。有研究提示STK11截短突變者胃腸道息肉導致的套疊發(fā)生更早、惡性腫瘤發(fā)病風險更高，而STK11錯義突變者病情相對較輕^［19?20］。

三、PJS的臨床表現(xiàn)

推薦意見3：PJS的典型臨床特征是皮膚黏膜色素沉著、消化道多發(fā)錯構瘤性息肉和腫瘤易感性，消化道息肉是導致PJS患者臨床癥狀的主要原因。  證據等級：高  推薦強度：高

PJS典型臨床特征是皮膚黏膜色素沉著、胃腸道錯構瘤性息肉和腫瘤易感性。超過95%的PJS患者有皮膚黏膜色素沉著，原因是真皮層內的黑色素細胞數(shù)量增加，表現(xiàn)為深藍色、黑褐色斑塊，通常分布于嘴唇、口周、頰黏膜、眼、鼻黏膜、指尖、手掌、足跟和肛周等部位（圖1）。體表皮膚色素沉著可伴隨年齡增長變淡，但口唇黑斑往往不能自行消除。由于息肉重力牽引以及腸道蠕動等因素，可導致PJS患者并發(fā)腸套疊，嚴重者可導致腸梗阻和局部腸道缺血壞死，致使患者出現(xiàn)腹脹、腹痛、排便排氣停止、黑便、便血等相關臨床癥狀，這些癥狀往往成為PJS患者首次就診的主要原因。其中部分腸套疊患者發(fā)展為急腹癥，需要急診外科手術干預。PJS患者具有腫瘤易感性，消化系統(tǒng)腫瘤和非消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病風險均較高（詳見推薦意見16）。

圖1　黑斑-息肉綜合征（PJS）的典型黑斑表現(xiàn)   1A：口唇黑斑；1B：頰黏膜黑斑；1C：掌指黑斑；1D：腳趾黑斑      圖2　黑斑-息肉綜合征（PJS）患者胃腸道息肉   2A：PJS胃多發(fā)息肉；2B：PJS結腸息肉；2C、2D：PJS小腸息肉

推薦意見4：PJS息肉可分布于全胃腸道，以近段小腸分布最為密集，病理類型以錯構瘤性息肉為主。   證據等級：中  推薦強度：高

PJS息肉可遍布于整個胃腸道，常見部位依次為小腸、結腸和胃，最常見于十二指腸及近段空腸等近段小腸^［21］。另有研究報道顯示，約半數(shù)患者表現(xiàn)為全胃腸道分布（胃、小腸、結直腸均有息肉），且息肉數(shù)量較多，小腸是PJS息肉最好發(fā)的部位^［21?22］。息肉的形態(tài)主要是帶蒂息肉，少部分為無蒂或廣基息肉（圖2）。超過90%以上的PJS息肉病理類型為錯構瘤性息肉，少數(shù)病理類型為腺瘤性息肉。胃腸道外息肉可見于氣管、腎盂、膀胱、膽囊、鼻腔等部位。

四、PJS的臨床診斷

推薦意見5：PJS的診斷依據包括家族史、皮膚黏膜黑斑、PJS型錯構瘤性息肉、STK11基因突變等。   證據等級：高  推薦強度：高

PJS的診斷可參考如下標準（滿足任何一條即可臨床診斷）^［23］：（1）兩個及以上組織學確定的PJS型錯構瘤性息肉；（2）有PJS家族史（至少一個直系親屬患PJS）的個體檢測到任何數(shù)量的PJS型息肉；（3）有PJS家族史（至少一個直系親屬患PJS）的個體出現(xiàn)特征性皮膚黏膜色素沉著；（4）特征性皮膚黏膜色素沉著同時有任何數(shù)量的PJS型息肉。對于尚不滿足上述臨床診斷標準的可疑患者，檢測STK11基因有助于進一步明確診斷。

PJS特征性皮膚黏膜色素沉著：93%~100%的PJS患者自幼出現(xiàn)皮膚黏膜色素沉著，色素以深藍色、黑褐色多見，長徑2~5mm，以口唇皮膚黏膜、頰黏膜、四肢末端皮膚為主要好發(fā)部位^［24?25］。

PJS型錯構瘤性息肉：錯構瘤性息肉是PJS息肉組織病理學的重要特點，其典型特征是獨特的指突狀平滑肌束形成特征性的樹枝狀外觀（分枝樹），累及整個固有層（圖3）。

圖3　黑斑-息肉綜合征（PJS）息肉組織病理學特點  3A：平滑肌束形成特征性樹枝狀外觀HE×40；3B：平滑肌分枝樹累及整個固有層HE×100

家族遺傳史是PJS的另一重要特征。盡管PJS是常染色體顯性遺傳疾病，但仍有高達20%以上的患者表現(xiàn)為散發(fā)病例。結合上述特點，1997年Tomlinson和Houlston^［26］提出如下診斷標準（符合以下兩項中的任何一項可診斷為PJS）：（1）兩個及以上數(shù)量的胃腸道PJS型息肉；（2）單個胃腸道PJS型息肉合并特征性的色素沉著或PJS家族史。對于PJS家族史合并特征性的色素沉著患者，則作為疑似診斷標準，并積極查找有無消化道息肉。2000年，WHO對小腸腫瘤進行了分類，PJS診斷標準為：（1）對于有PJS家族史的患者，出現(xiàn)任何數(shù)量的PJS型息肉或典型的色素沉著；（2）對于無PJS家族史的患者，出現(xiàn)≥3個的PJS型息肉或同時出現(xiàn)任何數(shù)量的PJS型息肉及典型的色素沉著^［27］。對于尚無法滿足上述臨床診斷標準的疑似病例，或需要與其他遺傳性胃腸道疾病相鑒別的病例，建議完善STK11基因檢測^［28?29］。

推薦意見6：成人PJS小腸息肉初篩方法推薦CT小腸成像（CTE）、核磁共振小腸成像（MRE）和膠囊內鏡（CE）等，兒童PJS初篩方法推薦腹部超聲，用于評估小腸息肉的分布情況及有無腸套疊等相關并發(fā)癥。  證據等級：中  推薦強度：強

對于疑似PJS患者，首先完成胃鏡及結腸鏡檢查，為診斷PJS提供直接證據。PJS小腸息肉的評估主要分為無創(chuàng)檢查方法（包括腹部超聲、小腸造影、CTE、MRE和CE等），及微創(chuàng)檢查方法（主要指小腸鏡）^［30］。

腹部超聲在評估嬰幼兒及少兒胃腸道息肉分布方面有重要應用價值，有經驗的超聲醫(yī)師能準確判斷胃、小腸及結直腸內息肉的分布情況，以及明確是否有息肉導致的腸套疊等情況^［31］。故上述人群推薦優(yōu)先選擇腹部超聲進行消化道息肉評估（圖4）。小腸造影也可以應用于小腸息肉篩查，但對于合并有小腸套疊、梗阻等并發(fā)癥的患者盡量避免應用。

圖4　腹部超聲診斷黑斑-息肉綜合征（PJS）小腸息肉及套疊  4A：胃壁小息肉大小約為0.9cm×0.9 cm×1.1 cm；4B：小腸息肉大小約為1.4 cm×0.9cm×1.0 cm；4C：小腸息肉伴套疊，息肉大小約為4.5cm×2.0 cm×2.8 cm   圖5　黑斑-息肉綜合征（PJS）小腸息肉及腸套疊典型CT小腸成像  5A、5B：空腸多發(fā)息肉（橫斷面）；5C、5D：空腸多發(fā)套疊（橫斷面）；5E：空腸套疊呈“套筒狀”（冠狀位）；5F：空腸多發(fā)套疊，腸管呈多發(fā)“同心圓”（矢狀位）

對于成人PJS患者小腸息肉的影像學檢查，推薦首選CTE，同時MRE和CE也具有各自優(yōu)勢。CTE對小腸息肉的檢出準確性較高，研究指出CTE對于小腸腫瘤性病變的靈敏度及特異度分別為92.8%及99.2%^［32］。CTE能通過三維重建圖像提示小腸息肉的分布狀況及是否合并小腸套疊（圖5），有助于指導小腸鏡進鏡途徑和明確治療目標。MRE具有無輻射暴露的優(yōu)勢，對于直徑≥15mm息肉，MRE與小腸鏡檢查具有較高的符合率^［33?34］。CE對于較小息肉的發(fā)現(xiàn)可能更有優(yōu)勢，但不適用于懷疑小腸套疊、梗阻的患者^［35］。

推薦意見7：小腸鏡是目前診斷PJS小腸息肉最直接的方法，可以明確息肉的形態(tài)、大小、數(shù)量、分布，并通過組織活檢明確息肉性質及有無癌變發(fā)生。  證據等級：中  推薦強度：高

小腸鏡是一項能完成全小腸黏膜直視觀察的微創(chuàng)檢查方法，可應用于觀察小腸息肉的形態(tài)、大小、數(shù)量、分布，并同時具有內鏡下活檢功能，相較于其他影像學檢查方法，其診斷準確率更高，是診斷小腸息肉的“金標準”。小腸鏡診斷PJS具有良好的安全性，但需要指出的是，小腸鏡操作通常需要實施鎮(zhèn)靜/麻醉、同時醫(yī)療技術要求和醫(yī)療成本均較高^［36?37］。鑒于前述初篩方法已基本能滿足PJS消化道息肉篩查需求及評估，故推薦小腸鏡應當作為PJS小腸息肉的治療而非診斷的主要方法。

推薦意見8：PJS需與其他息肉綜合征相鑒別，包括腺瘤性息肉綜合征、錯構瘤性息肉綜合征、遺傳性混合性息肉綜合征等。   證據等級：中  推薦強度：中

多種息肉綜合征可表現(xiàn)為胃腸道多發(fā)息肉，但這類疾病各自的病因、息肉形態(tài)、分布部位、息肉病理類型、胃腸道外表現(xiàn)等均有區(qū)別（表1）。腺瘤性息肉綜合征主要指家族性腺瘤性息肉?。‵AP），本病以主要分布于結直腸的多發(fā)性腺瘤性息肉為特征，按照息肉數(shù)量可分為經典型FAP（息肉數(shù)量>100枚）及衰減型FAP（息肉數(shù)量在20~100枚），當FAP合并腸外表現(xiàn)（如骨瘤、軟組織腫瘤）時需考慮Gardner綜合征^［38］。錯構瘤性息肉綜合征除PJS外，主要包括幼年性息肉綜合征（JPS）、PTEN相關性錯構瘤綜合征（如Cowden綜合征、Bannayan?Riley?Ruvalcaba綜合征）以及Cronkhite?Canada綜合征（CCS）等^［39］。JPS可表現(xiàn)為全消化道分布的幼年性息肉，數(shù)量多數(shù)在50~200枚之間；Cowden綜合征在食管可表現(xiàn)為多灶性白色隆起型結節(jié)，在胃、小腸和結直腸可表現(xiàn)為以無蒂錯構瘤性息肉為主的多發(fā)息肉；CCS可表現(xiàn)為累及食管之外的以胃、結腸為主的消化道多發(fā)錯構瘤性息肉。上述錯構瘤性息肉綜合征有時根據內鏡下的息肉特點難以鑒別，需結合家族史、胃腸道外表現(xiàn)、組織病理學特點等協(xié)助診斷，必要時可完善基因檢測以進一步鑒別診斷^［28］。

表1 常見消化系統(tǒng)息肉綜合征的臨床特點

五、PJS的內鏡治療

推薦意見9：PJS患者接受小腸鏡治療前，推薦行胃鏡及結腸鏡診治，切除相應部位消化道息肉。   證據等級：中  推薦強度：中

胃鏡和結腸鏡對PJS患者胃、十二指腸近端及結直腸息肉進行監(jiān)測及切除已普遍應用于臨床，具有較好的治療效果和安全性。國內研究報道發(fā)現(xiàn)PJS錯構瘤具有惡變潛能^［40］，而胃腸鏡下切除胃、近端十二指腸及結直腸息肉不僅能減少梗阻、出血等并發(fā)癥發(fā)生，還可以降低息肉惡變風險^［41］。此外，消化道近端及遠端較大息肉可能分別影響小腸鏡經口及經肛進鏡的插入深度，故建議PJS患者接受小腸鏡治療之前先行胃鏡及結腸鏡診治，切除相應部位息肉。

推薦意見10：推薦根據小腸息肉的形態(tài)特征及體積大小，選擇合適的方法行內鏡下治療。  證據等級：中  推薦強度：高

小腸由于其冗長、迂曲及腸壁較薄等解剖學特征，以及小腸鏡本身難于操作的特性，致使小腸息肉內鏡下治療難度及風險遠高于胃及結直腸息肉，故開展小腸息肉內鏡下治療需更為謹慎。體積較小的細長蒂息肉（直徑<2cm），圈套器盡量靠近息肉頸部后圈套，選擇純電凝或凝切混合模式切除，盡量避免純電切模式；體積較大的細長蒂息肉（直徑≥2cm），蒂內往往有較粗供血動脈，體積越大供血血管相應越粗，直接圈套切除很容易因切割過快導致噴射性大出血，引發(fā)嚴重甚至災難性后果。為防止術中大出血及術后遲發(fā)性穿孔，上述息肉切除時圈套器應盡量靠近息肉頸部，應用純電凝模式緩慢切割，助手收緊圈套器時要柔和緩慢，避免暴力快速勒緊。對于初學者，也可選用尼龍圈扎緊長蒂底部，再用圈套器從息肉頸部圈套，應用純電凝模式或凝切混合模式切除。對于粗短蒂、寬蒂和無蒂小腸息肉，主要采用內鏡黏膜切除術（EMR）技術切除：于息肉基底或蒂內注射足量腎上腺素生理鹽水溶液（1∶10000），使息肉基底部黏膜充分抬舉后高頻電圈套切除，切除過程宜緩慢，可間隔使用凝切混合模式及純電凝模式進行息肉切除（推薦凝切混合模式/純凝模式的時間間隔比例大約為7∶3），術中一旦出現(xiàn)出血，隨時應用純電凝模式止血，最大限度避免術中出血和遲發(fā)性穿孔發(fā)生。對于EMR切除后的創(chuàng)面，建議予以止血夾封閉，也可使用尼龍圈套扎等方法閉合創(chuàng)面（圖6）^［21］。對于直徑≥3cm的小腸息肉（伴或不伴小腸套疊），建議采用分塊切除技術切除息肉。息肉基底暴露不清楚的巨大小腸息肉可采用倒鏡切除技術。小腸鏡操作過程中內鏡注氣推薦應用二氧化碳氣體。小腸管腔狹小、腸壁固有肌層菲薄，實施內鏡黏膜下剝離術（ESD）存在較大風險，不建議應用。其他治療方法如息肉蒂部尼龍圈套扎法、細長蒂的鈦夾十字夾閉法等亦有臨床應用。

PJS患者小腸息肉主要分布在空腸者，優(yōu)先選擇經口小腸鏡途徑，息肉主要分布在回腸者優(yōu)先行經肛小腸鏡途徑。全小腸均分布息肉且無腸套疊者，推薦先經肛后經口的順序治療。對于合并小腸套疊者，優(yōu)先選擇距離套疊部位更近的一側進鏡，盡量切除引起套疊的息肉。對于合并有多處套疊者，根據最遠側套疊所在位置決定進鏡途徑，原則上按照由遠及近的順序依次解除多發(fā)套疊，以避免切除近端小腸較大息肉后導致遠端套疊加重誘發(fā)絞窄性腸梗阻^［42］。

PJS息肉切除后殘根出血可嘗試內鏡下注射腎上腺素鹽水、鈦夾夾閉止血、電凝止血等方法^［43］。術中發(fā)現(xiàn)穿孔可嘗試內鏡下封閉，遲發(fā)性穿孔癥狀輕微者多可通過禁食、胃腸減壓、抗感染等方法保守治療^［44］。保守治療無效的嚴重出血、穿孔等并發(fā)癥需要及時外科手術補救治療。

圖6　黑斑-息肉綜合征（PJS）息肉的小腸鏡下內鏡黏膜切除術切除  6A：充分黏膜下注射后；6B：圈套器切除；6C、6D：止血夾封閉創(chuàng)面；6E、6F：巨大息肉倒鏡分塊切除

推薦意見11：PJS小腸息肉內鏡治療的理想目標是小腸鏡下完成全小腸對接檢查，并內鏡下切除所有直徑≥1 cm的小腸息肉。   證據等級：中  推薦強度：中

PJS胃腸道息肉治療的理想目標是首先經胃鏡及結腸鏡切除胃、十二指腸近端及結直腸息肉，之后經雙側進鏡完成全小腸對接檢查，進鏡順利時也可采用單側貫通方法，同時切除小腸內所有直徑≥1cm的息肉^［45?47］。對于小腸息肉數(shù)量過多、息肉過大或伴有套疊等情況的患者，往往需要多次小腸鏡治療才能達到上述目標。但根據國內經驗，PJS患者因多數(shù)有腹部外科手術史，術后腸粘連導致進鏡困難，小腸鏡對接率（約50%）要低于普通小腸疾病患者（70%~80%）^［47］。對于經過小腸鏡反復嘗試但仍未實現(xiàn)全小腸檢查者，可應用影像學和（或）CE再次評估小腸息肉情況：對于未發(fā)現(xiàn)小腸息肉或發(fā)現(xiàn)小腸息肉體積不大（直徑<2cm）且未合并小腸套疊者，定期影像學隨訪即可；對于發(fā)現(xiàn)小腸內體積較大息肉或合并小腸套疊者，必要時可行外科手術切除，或嘗試腹腔鏡聯(lián)合小腸鏡進行小腸探查及息肉切除。對于直徑>5cm的小腸巨大息肉，尤其伴有小腸套疊時，內鏡下治療發(fā)生出血及穿孔等嚴重并發(fā)癥的風險相應增高，需在充分權衡利弊后慎重選擇治療方式，建議轉診至小腸鏡治療經驗豐富的醫(yī)療中心接受小腸鏡下治療或直接外科手術。小腸巨大息肉切除前，需要排除息肉是否有癌變，懷疑癌變者推薦外科手術治療。

推薦意見12：7~18歲是PJS息肉內鏡治療關鍵時期，積極內鏡干預治療，可避免或降低外科手術率。對于需要內鏡治療的兒童PJS患者，建議轉診至小腸鏡治療經驗豐富的專科中心接受治療。   證據等級：中  推薦強度：中

一項國內回顧性研究分析了172例PJS患者首次接受外科開腹術的年齡分布情況，提示6歲前接受開腹手術患者數(shù)較少，但7~10歲開腹手術數(shù)量陡然增加，15~18歲是首次手術的高峰期，30歲后首次開腹手術的患者數(shù)很少^［48］。上述研究結果表明7~18歲是防治PJS消化道息肉所致腸套疊、梗阻的關鍵時期。有效進行內鏡下消化道多發(fā)息肉的預防性切除，對于減少甚至避免腸套疊、梗阻的發(fā)生具有重要臨床意義。國外研究提示：約33%的10歲PJS患者曾發(fā)生腸套疊，約50%的20歲PJS患者曾出現(xiàn)腸套疊；69%的患者至少經歷1次腸套疊，套疊中位年齡為16歲，95%套疊部位位于小腸；導致腸套疊的息肉平均直徑為3.5cm（1.5~6.0 cm）^［49］。因此，目前常將影像學或CE檢查發(fā)現(xiàn)≥1.0cm息肉作為需要小腸鏡治療的標準。對于沒有發(fā)現(xiàn)小腸息肉、或發(fā)現(xiàn)的小腸息肉直徑<1cm，無任何臨床癥狀的患者，無需進行小腸鏡檢查及治療；一旦發(fā)現(xiàn)直徑≥1cm的小腸息肉，原則上建議內鏡下切除^{［43，50?52］}。多項研究表明，切除小腸息肉可有效避免急診手術^［53?54］。

對于體格尚未充分發(fā)育的少兒PJS患者，其腹腔容積顯著小于成年人，且小腸盤曲角度更大，給小腸鏡操作帶來困難，且容易引起穿孔及小腸系膜撕裂等并發(fā)癥，故是否進行小腸鏡下息肉切除治療需要慎重決定^［54?55］。嬰幼兒及少兒PJS患者優(yōu)先選擇腹部超聲進行消化道息肉評估。對于發(fā)現(xiàn)直徑≥1cm的小腸息肉，如果無小腸套疊/梗阻、消化道出血或失血性貧血等臨床表現(xiàn)，亦可密切隨訪監(jiān)測，直至12歲后再擇期進行小腸鏡下治療^［56］。對于息肉直徑較大，經評估引起小腸套疊的風險較高或已經出現(xiàn)小腸套疊者，可以嘗試小腸鏡下治療，但建議轉診至小腸鏡治療經驗豐富的?？浦行倪M行治療。國內研究報道小腸鏡下治療5~14歲PJS患兒55例，共切除小腸息肉242枚，其中10例患兒息肉最大徑超過5cm，術后患兒癥狀緩解率70.8%，并發(fā)癥發(fā)生率1.8%^［55］。

六、PJS的外科手術治療

推薦意見13：外科手術是PJS患者可選擇的治療方式，尤其是當小腸鏡治療存在困難、息肉癌變、出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥時，是首選的治療方式。  證據等級：中  推薦強度：中

PJS外科手術通常采用開腹手術，術中切除或復位腸套疊后采用術中內鏡切除或腸壁小切口摘除息肉的方式治療小腸多發(fā)息肉^［57?58］。由于內鏡技術在PJS治療中的進展，目前外科手術的適應證限于：（1）內鏡無法到達病灶者；（2）息肉并發(fā)了急性腸套疊且出現(xiàn)腸梗阻癥狀，無法行內鏡治療者；（3）廣基息肉、巨大息肉或息肉分布過于密集無法經內鏡切除者；（4）息肉經病理證實已經惡變，或內鏡下觀察高度可疑惡變者；（5）內鏡切除息肉時發(fā)生穿孔或術后遲發(fā)性穿孔，無法內科保守治療者；（6）內鏡治療術中并發(fā)大出血或術后出現(xiàn)遲發(fā)性大出血，內科保守治療無效者；（7）患者或家屬要求外科手術一次性摘除息肉者。

由于PJS錯構瘤息肉在胃腸道內多處發(fā)生，且患者可能經歷多次開腹手術治療，腹腔內粘連較重，腹腔鏡手術操作困難。因此，不推薦腹腔鏡作為PJS常規(guī)治療方法，其可用于初治患者或腹腔粘連不重者的腹腔探查以及雙鏡聯(lián)合（內鏡+腹腔鏡）切除胃腸道局限性巨大息肉、息肉密集腸段切除或者內鏡治療出現(xiàn)穿孔或出血時的局部補救治療，腹腔鏡下穿孔修補或止血縫扎可作為內鏡治療的輔助。

對于接受開腹手術的PJS患者，條件允許時應實施術中全小腸和結腸探查，以明確全腸道受累情況。PJS手術應遵循器官保護原則，推薦行腸管粘連松解、盡量避免大段切除腸管引發(fā)短腸綜合征。并盡量行腸壁多處小切口切開摘除可觸及到的所有小腸息肉。對息肉特別密集或套疊無法復位及已經壞死穿孔的腸段推薦行病變腸段切除。對于確診惡變者應按照胃腸道惡性腫瘤的治療原則行癌變根治性切除+區(qū)域淋巴結清掃術^［59］。

七、PJS的藥物治療

推薦意見14：雷帕霉素、塞來昔布、二甲雙胍等藥物在動物實驗中被認為可能具有減少PJS息肉負荷的作用，但目前尚缺乏臨床應用經驗和循證醫(yī)學證據。  證據等級：低  推薦強度：低

在PJS患者中，STK11激酶的缺乏異常激活mTOR蛋白激酶，導致細胞過度生長和增殖。動物實驗證明，mTOR抑制劑雷帕霉素可顯著減低LKB1突變小鼠的息肉負荷，提示雷帕霉素可能對STK11突變的患者具有一定療效^［60］。國外研究發(fā)現(xiàn)COX?2抑制劑塞來昔布可有效減少LKB1突變小鼠的息肉負荷^［61］。此外，在動物實驗中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍或苯乙雙胍可能通過激活LKB1-AMPK通路對LKB1和PTEN異常導致的息肉具有一定療效^［62］。但目前尚無充分的臨床證據表明上述藥物可抑制PJS患者的息肉生長。

八、PJS的監(jiān)測及隨訪

推薦意見15：PJS患者應自幼年開始進行消化道息肉動態(tài)監(jiān)測。對于嬰幼兒及少兒PJS患者，推薦腹部超聲作為首選監(jiān)測方法；對于進入青春發(fā)育期的青少年及成人PJS患者，可選擇腹部超聲、胃鏡、結腸鏡、CTE、MRE或CE檢查實施監(jiān)測。  證據等級：中  推薦強度：中

韓國一項回顧性研究提示，PJS患者首次出現(xiàn)臨床癥狀的平均年齡僅為12.5歲^［25］。另一項法國小型、長期隨訪研究觀察15年內11例兒童PJS患者的疾病變化，研究結果表明上述患兒首次出現(xiàn)臨床癥狀的平均年齡為6歲，其中10例患兒出現(xiàn)了胃腸道并發(fā)癥，8例接受外科手術治療，6例患兒至少接受了1次部分小腸切除術，4例患兒因反復腸套疊多次接受了開腹手術，并由此建議應對PJS患兒進行長期密切隨訪管理^［63］。

PJS患者應自幼年開始進行消化道息肉監(jiān)測。前已述及，嬰幼兒及少兒PJS患者可選擇耐受性較高的腹部超聲檢查作為首選的監(jiān)測方法。對于進入青春發(fā)育期體格迅速增長的青少年及成人PJS患者，CTE、MRE、胃鏡、結腸鏡、CE（有梗阻、套疊傾向者不推薦）等方法每年1次進行消化道息肉動態(tài)監(jiān)測。歐洲消化內鏡學會（ESGE）在息肉綜合征的內鏡管理指南中提出：無癥狀的PJS患兒8歲時開始進行胃腸鏡評估，根據胃、結腸息肉的大小和數(shù)量，每1~3年復查胃腸鏡^［47］。同時建議無癥狀的PJS患兒8歲開始進行小腸息肉監(jiān)測，根據小腸息肉的大小和數(shù)量，每1~3年復查。小腸息肉的監(jiān)測手段推薦MRI或CE。有部分研究認為MRI與CE監(jiān)測小腸息肉效果類似^［64］，也有研究報道提示CE效果優(yōu)于MRI^［65］，但兩種檢查方法均存在一定漏診率。

推薦意見16：PJS患者是多種惡性腫瘤的高風險人群，應該終生進行腫瘤監(jiān)測。  證據等級：中  推薦強度：高

PJS患者具有腫瘤易感性，消化系統(tǒng)腫瘤和非消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病風險均較普通人群增高。前者包括結直腸癌、胰腺癌、胃癌等，后者包括乳腺癌、宮頸癌、肺癌、泌尿、生殖系統(tǒng)腫瘤等^［66］。在一項納入1504例PJS患者的薈萃分析中指出：13.8%患者合并惡性腫瘤，男女比例約1∶1.05。PJS合并的惡性腫瘤中，以消化系腫瘤和婦科腫瘤最為常見，分別為155例（74.9%）和24例（11.6%）。PJS患者發(fā)生惡性腫瘤頻率最高的年齡段為31～50歲^［67］。在一項我國PJS患者的回顧性研究中提示：336例PJS患者中52例出現(xiàn)惡性腫瘤，腫瘤發(fā)病中位年齡為41歲，惡性腫瘤相對危險度為63.8；PJS患者60歲時惡性腫瘤累積風險為55%，其中以結直腸癌發(fā)病率最高，其60歲時累計風險為28%^［68］。對于女性PJS患者，尤其應重視對子宮、卵巢的影像學監(jiān)測。

值得重視的是PJS患者在全生命周期的不同時間段存在疾病行為差異性：年齡低于20歲是胃腸道息肉快速生長階段，該時段惡性腫瘤發(fā)生率相對較低，因此，PJS診治重點應為治療胃腸道息肉。年齡為20~30歲患者，息肉生長速度仍較快，但腫瘤風險也日益增加，故該時段應兼顧息肉治療及腫瘤監(jiān)測。年齡超過30歲的患者，息肉的生長趨于緩慢，但腫瘤發(fā)病率逐步升高，除了對息肉進行檢查及治療，全身各部位的腫瘤監(jiān)測更加不可忽視。具體腫瘤監(jiān)測方法包括胸片、腹部超聲、乳腺超聲、婦科超聲、宮頸刮片、腫瘤標記物檢測等，必要時實施胸腹盆增強CT檢查。推薦PJS消化道息肉診治和隨訪流程見圖7。

注：CTE指CT小腸成像；MRE指磁共振小腸成像

圖7　黑斑-息肉綜合征（PJS）患者消化道息肉的診治和隨訪流程

九、PJS的預防

推薦意見17：為盡可能避免PJS遺傳致病，可選擇胚胎植入前遺傳學或于妊娠早中期開展基因產前診斷等遺傳阻斷方式干預。   證據等級：中  推薦強度：高

當前PJS的治療策略主要為對癥治療，無法達到疾病根治目標。PJS屬于常染色體顯性遺傳，子女患病概率為50%，多呈家族聚集性發(fā)病。胎兒出生前的產前診斷或胚胎植入前遺傳學診斷（PGT）可有效阻斷疾病在家族中的傳遞，避免下一代患兒出生^［69］。產前診斷可在妊娠早期或中期進行，通過有創(chuàng)的絨毛膜活檢、羊水穿刺、臍血穿刺等方式獲取檢測樣本。然而，這些方式有一定的流產風險，同時需要排除母源細胞等因素的干擾；此外，夫婦可能需要多次妊娠才能孕育正常胎兒；近年來利用母親游離胎兒DNA技術進行無創(chuàng)產前診斷也日趨成熟，可以在孕8~10周時進行基因診斷，能夠更早期判斷胎兒是否攜帶致病基因。

PGT是指在胚胎植入母體前，對體外培養(yǎng)的胚胎進行遺傳學分析，以判斷胚胎是否攜帶致病基因突變，從而篩選出不攜帶致病基因突變的正常胚胎植入母體。PGT可以很好地規(guī)避產前診斷所面臨的終止妊娠風險和反復引產風險，但醫(yī)療費用相對較貴，且也可能需要經歷多個PGT周期才能成功妊娠。

近年來，高通量測序技術（NGS）和基因芯片技術已廣泛應用于產前診斷和PGT，成功對近千種遺傳疾病進行遺傳阻斷。對于有生育需求的PJS夫婦，可先通過基因檢測明確致病基因。對已明確致病基因突變的PJS夫婦，需進一步由產科專家或生殖醫(yī)學專家評估妊娠風險和生育力情況，最后根據夫婦雙方年齡、身體狀況等給予生育力保存、產前診斷或PGT指導。

綜上所述，小腸鏡在PJS患者小腸息肉診治中的臨床應用價值已經得到充分肯定，極大改善了PJS患者的生活質量及遠期預后；內鏡治療雖不能預防PJS息肉的復發(fā)，但對于降低患者的息肉負荷、減少息肉套疊及癌變風險具有積極意義。期待未來對PJS疾病發(fā)生機制有更深入的研究，積極為特異性藥物尋找治療靶點；對攜帶致病基因的個體進行基因層面的干預，實現(xiàn)徹底阻斷PJS的息肉及腫瘤發(fā)生發(fā)展的臨床過程。

參考文獻略

中華消化內鏡雜志