《Advances Experimental Medicine Biology》雜志 2023年7月刊載[416:225-234.]瑞士University Hospital and University of Zurich的Hans-Georg Wirsching ,和 Michael Weller撰寫的綜述《腦膜瘤的免疫治療Immunotherapy for Meningiomas》（）doi: 10.1007/978-3-031-29750-2_17.）。

對(duì)于部分通過手術(shù)和放療無法達(dá)到局部腫瘤控制的腦膜瘤患者，迫切需要系統(tǒng)性治療方法。經(jīng)典化療或抗血管生成藥物對(duì)這些腫瘤的活性非常有限。晚期轉(zhuǎn)移性癌癥患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑(即旨在釋放被抑制的抗癌免疫應(yīng)答的單克隆抗體)治療后的長(zhǎng)期生存，使我們有希望在標(biāo)準(zhǔn)局部治療后復(fù)發(fā)的腦膜瘤患者中獲益。此外，除了這些藥物之外，還有大量的免疫療法已經(jīng)進(jìn)入了針對(duì)其他癌癥實(shí)體的臨床開發(fā)或臨床實(shí)踐，包括(i)可能獨(dú)立于T細(xì)胞活性發(fā)揮作用的新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑，(ii)利用癌癥相關(guān)抗原誘導(dǎo)抗癌免疫的癌癥肽或樹突狀細(xì)胞疫苗，(iii)利用經(jīng)過遺傳修飾的外周血細(xì)胞直接靶向癌細(xì)胞的細(xì)胞療法，(iv)將腫瘤抗原結(jié)合位點(diǎn)與效應(yīng)細(xì)胞激活或識(shí)別域或免疫原性細(xì)胞因子連接起來的T細(xì)胞結(jié)合重組蛋白，以及(v)利用旨在特異性感染癌細(xì)胞的減毒病毒載體的溶瘤病毒療法，尋求激發(fā)全身抗癌免疫。本章概述了免疫治療的原理，總結(jié)了正在進(jìn)行的腦膜瘤患者的免疫治療臨床試驗(yàn)，并討論了已建立和新出現(xiàn)的免疫治療理念對(duì)腦膜瘤患者的適用性。

1介紹

免疫療法的出現(xiàn)重置了癌癥研究的思維模式，因?yàn)橛凶C據(jù)表明晚期轉(zhuǎn)移性癌癥(尤其是黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌)患者可以獲得長(zhǎng)期生存。隨后，除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑之外，各種免疫活性抗癌藥物的開發(fā)為抗癌治療的新時(shí)代奠定了基礎(chǔ)。

正如手術(shù)章節(jié)和放療章節(jié)所討論的，大多數(shù)腦膜瘤患者僅通過手術(shù)切除即可治愈，而一些患者需要額外的放療或單獨(dú)的放療/放射外科治療。只有少數(shù)大多數(shù)世界衛(wèi)生組織(WHO) 2級(jí)和3級(jí)腦膜瘤患者可能需要額外的全身治療，而不是這些經(jīng)典的治療模式。然而，在任何針對(duì)腦膜瘤的隨機(jī)試驗(yàn)中，均未發(fā)現(xiàn)全身性治療有活性。因此，在這一相對(duì)少見的患者人群中，免疫療法的臨床報(bào)道通常僅限于同情用藥，以及早期的探索性和可行性研究（generally confned to compassionate use and early phase exploratory and feasibility studies）(表1)。

表1在復(fù)發(fā)性腦膜瘤患者中進(jìn)行的免疫治療臨床試驗(yàn)

本章討論了癌癥的已建立和新的免疫療法，這些概念對(duì)腦膜瘤的適用性，以及正在進(jìn)行的腦膜瘤患者的免疫療法臨床試驗(yàn)。

1.1免疫檢查點(diǎn)抑制

免疫檢查點(diǎn)是調(diào)節(jié)自身耐受和限制對(duì)病原體過度全身性免疫反應(yīng)的生理反饋通路。通過抗原呈遞細(xì)胞和新抗原特異性T細(xì)胞的相互作用，癌癥可以利用這些途徑逃避免疫監(jiān)視和殺傷(Box 1)。大多數(shù)免疫檢查點(diǎn)通過受體-配體相互作用被激活，這可以被稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單克隆抗體阻斷。通過抑制程序性死亡受體1 (PD-1)、PD-1配體PD-L1或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4 (CTLA4)，設(shè)計(jì)用于釋放預(yù)先存在的抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答的抗體，我們?cè)谘娱L(zhǎng)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌和其他晚期癌癥患者亞群的生存期方面取得了關(guān)鍵成功。對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制產(chǎn)生應(yīng)答的原因包括:(i)較高的突變負(fù)荷(作為存在免疫原性新表位的替代指標(biāo))，(ii)較多的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，以及(iii)免疫檢查點(diǎn)抑制劑各自的靶分子的表達(dá)。

突變負(fù)荷似乎對(duì)于誘導(dǎo)隨后可由免疫檢查點(diǎn)抑制劑釋放的抗癌T細(xì)胞應(yīng)答至關(guān)重要。由于認(rèn)識(shí)到新抗原負(fù)荷與免疫檢查點(diǎn)抑制療效的相關(guān)性，PD-1抑制性抗體派姆單抗（ pembrolizumab ）作為FDA歷史上第一種僅由生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的疾病診斷性藥物，獲得了美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的臨床批準(zhǔn)，用于治療任何DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的癌癥。盡管WHO 2級(jí)和3級(jí)腦膜瘤的突變負(fù)荷略高，但這些腫瘤仍是所有癌癥中突變最少的腫瘤之一，盡管惡性腦膜瘤含有預(yù)測(cè)可產(chǎn)生免疫原性新表位的突變。

腦膜瘤也普遍缺乏腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，但腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的豐度和組成似乎與腦膜瘤患者的預(yù)后相關(guān)，指向相關(guān)的基線免疫。此外，在WHO級(jí)別較高的腦膜瘤中，無論是全體，還是腫瘤細(xì)胞表面和腫瘤微環(huán)境中的局部，可以檢測(cè)到高水平的免疫檢查點(diǎn)分子。最后，一份關(guān)于錯(cuò)配修復(fù)缺陷、超突變腦膜瘤的罕見病例的報(bào)道進(jìn)一步支持T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)抑制的總體原則適用于特定腦膜瘤患者，該病例在接受PD-1抑制性抗體nivolumab（納武單抗）治療后出現(xiàn)了大量淋巴細(xì)胞輸入和持久應(yīng)答。在復(fù)發(fā)性或惡性腦膜瘤患者中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是大多數(shù)正在進(jìn)行的免疫治療臨床試驗(yàn)的主題(表1)，包括兩項(xiàng)類似的非對(duì)照2組2期研究，研究對(duì)象是納武單抗單獨(dú)或聯(lián)合CTLA4抑制性抗體伊匹單抗（ipilimumab ）和放療治療后6個(gè)月時(shí)的安全性、客觀緩解率和無進(jìn)展生存 (NCT02648997, NCT03604978),兩項(xiàng)單組研究探討了帕博利珠單抗單藥治療后6個(gè)月的無進(jìn)展生存期(NCT03279692, NCT03016091)，以及一項(xiàng)PD-L1抑制抗體阿維魯單抗(avelumab)聯(lián)合質(zhì)子束照射的Ib期研究(NCT03267836)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)包括觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，如果形成免疫記憶，即使在免疫治療終止后，自身免疫反應(yīng)也可能持續(xù)存在。免疫檢查點(diǎn)抑制最重要的不良反應(yīng)包括結(jié)腸炎、皮炎、甲狀腺炎、垂體炎以及罕見的急性危及生命的細(xì)胞因子釋放綜合征。治療包括停止治療和類固醇給藥。

大量新型（A plethora of novel）免疫檢查點(diǎn)抑制劑已進(jìn)入臨床開發(fā)階段，用于腦膜瘤以外的適應(yīng)證?？紤]到腦膜瘤中巨噬細(xì)胞的廣泛豐度和免疫抑制表型，最有希望的策略可能是調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活性。例子包括toll樣受體或腫瘤壞死因子受體家族成員CD40的激動(dòng)劑、集落刺激因子1受體的小分子抑制劑或中和“勿噬”(don’t eat me)吞噬逃逸信號(hào)(如腫瘤細(xì)胞上的CD47或CD24)的抗體。PD-L1/PD-1軸也在巨噬細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)過程中受到影響，但考慮到這些經(jīng)典免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獲益與突變負(fù)荷密切相關(guān)，因此這一機(jī)制似乎不太可能單獨(dú)用于臨床。同樣，在缺乏有效T細(xì)胞應(yīng)答的其他線索的情況下，巨噬細(xì)胞靶向方法是否可以觸發(fā)抗腦膜瘤免疫仍有待確定。

1.2疫苗接種

癌癥疫苗依賴于腫瘤抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)的觸發(fā)。靶抗原既可以是腫瘤特異性的新抗原，也可以是野生型腫瘤相關(guān)抗原，如癌睪丸抗原，這些抗原幾乎只在胚胎發(fā)生期間表達(dá)，并由癌細(xì)胞選擇發(fā)育基因表達(dá)程序表達(dá)。疫苗接種策略包括直接應(yīng)用多肽疫苗，體外沖擊或調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗原提呈樹突狀細(xì)胞，或者遞送編碼免疫調(diào)節(jié)因子、病毒類似物、干擾RNA和蛋白結(jié)合RNA適配子的mRNA或DNA盒。在神經(jīng)纖維瘤病2型患者中進(jìn)行的一項(xiàng)臨床可行性研究探索了針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1和2的兩種肽疫苗，并觀察到3例NF2基因驅(qū)動(dòng)的腦膜瘤患者的腫瘤體積縮小。疫苗接種方法面臨的挑戰(zhàn)包括靶抗原選擇和治療時(shí)選擇壓力導(dǎo)致的抗原丟失，因此需要同時(shí)靶向多個(gè)抗原。與來自冗余或亞克隆乘客突變的致癌驅(qū)動(dòng)基因的多肽相比，來自克隆表達(dá)、突變的致癌驅(qū)動(dòng)基因的多肽可能更可持續(xù)，但總體而言，只有少數(shù)新抗原確實(shí)具有免疫原性，而且對(duì)獨(dú)特的主要組織相容性復(fù)合體亞型的限制進(jìn)一步增加了疫苗開發(fā)的復(fù)雜性。目前尚無針對(duì)腦膜瘤患者的疫苗接種臨床試驗(yàn)。

1.3細(xì)胞治療

過繼性細(xì)胞療法（Adoptive cellular therapies）包括對(duì)免疫細(xì)胞(通常為T細(xì)胞)進(jìn)行體外修飾和隨后的回輸，以特異性靶向腫瘤細(xì)胞。過繼性細(xì)胞療法的一個(gè)關(guān)鍵例子是“抗ESO”T細(xì)胞的設(shè)計(jì)，該T細(xì)胞表達(dá)靶向高免疫原性人類白細(xì)胞抗原(HLA)-A*0201-癌睪丸抗原NY-ESO-1限制性表位的T細(xì)胞受體。這種方法在幾種表達(dá)NY-ESO-1的癌癥(如多發(fā)性骨髓瘤、滑膜細(xì)胞肉瘤和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤)中誘導(dǎo)了持久的客觀緩解，而其他幾種癌癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。NY-ESO-1也是腦膜瘤中表達(dá)最豐富的癌睪丸抗原（cancer testis antigen），并且NY-ESO-1表達(dá)與較高的WHO分級(jí)相關(guān)。在表達(dá)NY-ESO-1腫瘤患者(包括腦膜瘤患者)中使用抗NY-ESO-1 T細(xì)胞的2期籃式試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2021年年中獲得結(jié)果(NCT01967823)。由于克隆的全T細(xì)胞受體僅限于某些HLA單倍型，因此限制了這種方法的廣泛適用性。

表達(dá)嵌合抗原受體(CAR)的T細(xì)胞繞過了這一限制。CAR由一個(gè)靶結(jié)合域組成，通常是一個(gè)單鏈可變抗體片段(scFv)，以一種hla非依賴性的方式結(jié)合癌癥相關(guān)細(xì)胞表面抗原。該結(jié)合域與T細(xì)胞受體的跨膜和胞內(nèi)域以及共刺激分子(如CD3ζ， CD28和/或CD137)連接，以增強(qiáng)CAR T細(xì)胞的活化。

在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中觀察到顯著和持久的緩解后，CAR構(gòu)建體是發(fā)展最快的免疫療法領(lǐng)域之一，但除了個(gè)別報(bào)道外，在實(shí)體瘤中未觀察到CAR T細(xì)胞的類似成功。開發(fā)CAR T細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)包括選擇特異性和大量表達(dá)的靶抗原，癌細(xì)胞通過抗原表達(dá)缺失逃逸，以及將輸入的CAR細(xì)胞重定向到腫瘤微環(huán)境。毒性包括與細(xì)胞因子釋放相關(guān)的幾種潛在致死性綜合征，包括以噬血細(xì)胞性血細(xì)胞減少、腎衰竭、肺水腫、脾大和/或NK細(xì)胞活性缺失為特征的重度噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥和巨噬細(xì)胞活化綜合征，以及以腦脊液細(xì)胞因子水平升高和精神狀態(tài)改變、震顫、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)為特征的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)。癲癇、頭痛和危及生命的腦水腫。

針對(duì)免疫檢查點(diǎn)分子B7-H3 (CD276)(通常由癌細(xì)胞表達(dá))的CAR T細(xì)胞在1例間變性腦膜瘤患者中未引起相關(guān)毒性，但T細(xì)胞浸潤(rùn)有限，并且在含有CAR T細(xì)胞的腫瘤部分失去了B7-H3表達(dá)。目前尚無CAR T細(xì)胞臨床試驗(yàn)納入腦膜瘤患者。

1.4 T細(xì)胞接合療法和免疫偶聯(lián)物

雙特異性T細(xì)胞銜接器(Bispecifc T cell engagers, BiTE)由兩個(gè)靶結(jié)合域組成，通常是由一個(gè)柔性肽連接體融合的單鏈抗體。一種scFv針對(duì)與CAR相似的腫瘤相關(guān)細(xì)胞表面抗原，而第二種scFv的設(shè)計(jì)目的是激活T細(xì)胞，通常是通過與T細(xì)胞受體的不變CD3ε分子相互作用。這種“現(xiàn)成”方法避免了為每例患者單獨(dú)制備自體CAR T細(xì)胞的繁瑣工作和后勤方面的挑戰(zhàn)，但與CAR相比也面臨類似的挑戰(zhàn)，包括對(duì)實(shí)體瘤的活性有限、靶抗原丟失、免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào)和潛在的致命毒性(盡管與CAR T細(xì)胞不同，毒性具有劑量依賴性，因此可以通過降低劑量或逐步增加劑量來控制。提高BiTE療效和克服BiTE耐藥的幾種策略正在研發(fā)中，例如將BiTE與另外的檢查點(diǎn)抑制分子融合的雙功能檢查點(diǎn)抑制性T細(xì)胞銜接器(CiTE)，或者將BiTE與NK細(xì)胞刺激分子(如白介素15)融合的三特異性殺傷細(xì)胞銜接器(TriKE)。有效載荷(如促炎細(xì)胞因子)也可以通過共價(jià)連接到旨在在癌癥中累積的抗體，例如，通過特異性結(jié)合癌癥相關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白或直接靶向癌細(xì)胞。與癌癥靶向適配器分子連接的放射源或細(xì)胞毒性藥物的遞送遵循類似的原則。例如，在腦膜瘤患者中，生長(zhǎng)抑素類似物可安全地將放射源直接遞送至表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體2的腫瘤細(xì)胞，從而在部分患者中傳遞治療益處。

1.5溶瘤病毒療法（Oncolytic Virotherapy）

溶瘤病毒包含多種經(jīng)基因修飾或工程改造的病毒，其被設(shè)計(jì)用于特異性感染和溶解癌細(xì)胞并作為載體迫使促炎細(xì)胞因子的表達(dá)以引發(fā)抗癌免疫反應(yīng)。Talimogene laherparepvec(“T-Vec”)是一種表達(dá)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的減毒單純皰疹病毒1，這是第一種獲得臨床批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的溶瘤病毒。使用溶瘤病毒療法治療腦腫瘤面臨的挑戰(zhàn)包括大多數(shù)病毒載體的復(fù)制能力有限或缺乏，這需要將病毒顆粒重復(fù)注射到癌癥病灶內(nèi)，而這在腦腫瘤中是不可行的。此外，惡性腦膜瘤常在大腦多個(gè)部位彌漫性浸潤(rùn)，這要求溶瘤病毒治療引起的免疫應(yīng)答擴(kuò)散到局部腫瘤感染部位以外。包括在腦腫瘤中，有前景的臨床前和臨床研究解決了這些問題，但目前缺乏腦膜瘤患者溶瘤病毒療法同情治療的臨床研究或報(bào)告。

2結(jié)論

免疫療法不是治療腦膜瘤患者的既定方法。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)幾乎完全局限于針對(duì)復(fù)發(fā)或不可手術(shù)的腦膜瘤的PD-1/PD-L1軸和CTLA-4的經(jīng)典免疫檢查點(diǎn)抑制。鑒于腦膜瘤的低突變負(fù)荷和淋巴細(xì)胞專性微環(huán)境，它們可能不是這些方法的最佳候選，但對(duì)于本章討論的更特異的重靶向免疫治療方法，免疫檢查點(diǎn)抑制可能是一種可行的聯(lián)合療法?？傮w而言，雖然各種新型免疫療法的開發(fā)和應(yīng)用呈上升趨勢(shì)，但此類治療腦膜瘤的開發(fā)和應(yīng)用仍處于起步階段。

BOX1:抗癌免疫免疫系統(tǒng)清除受損細(xì)胞是任何生物體從植物到人類不可缺少的生理過程。在脊椎動(dòng)物中，固有免疫系統(tǒng)由多種類型的細(xì)胞組成，這些細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞表面分子模式后，在細(xì)胞損傷或病原體感染時(shí)被激活，從而殺死異常細(xì)胞。固有免疫系統(tǒng)細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵功能是將抗原(即被吞噬的病原體的肽片段和碎片)提呈給適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞，從而更特異、更有效地殺傷異常細(xì)胞并建立免疫記憶。

腫瘤中最豐富的固有免疫細(xì)胞是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)，它被腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫抑制、促進(jìn)腫瘤的表型。TAM在包括腦膜瘤在內(nèi)的某些癌癥中占所有細(xì)胞的一半，其豐度與腦膜瘤的惡性程度相關(guān)。TAM的關(guān)鍵免疫抑制作用是排斥和耗竭T細(xì)胞，而T細(xì)胞是高效適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵介質(zhì)。有效的抗癌T細(xì)胞應(yīng)答是由來自蛋白質(zhì)改變突變的所謂新抗原觸發(fā)的。

然而，只有少數(shù)新抗原確實(shí)具有免疫原性，部分原因是TAM似乎可促進(jìn)免疫耐受。高突變負(fù)荷的癌癥更有可能表達(dá)免疫原性新抗原，因此對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制產(chǎn)生應(yīng)答，而免疫檢查點(diǎn)抑制是研究最徹底的免疫療法，通常目的是釋放原有的T細(xì)胞反應(yīng)。主要由染色體拷貝數(shù)畸變驅(qū)動(dòng)的良性腫瘤和癌癥通常只攜帶少數(shù)蛋白質(zhì)改變突變，因此不太可能產(chǎn)生基線抗癌免疫。