阿爾茨海默病（AD）的全基因組關聯(lián)研究表明，其生物學過程非常復雜，不僅局限于β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白的積累。系統(tǒng)性因素和中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的生物學過程也可能影響癡呆和AD風險。

蛋白質作為系統(tǒng)性循環(huán)因子，可能是復雜中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的驅動因素，研究人員也一直在尋找血漿中能夠代表病理學進展的標志物。但是，目前對癡呆的大規(guī)模蛋白質組學分析主要集中在老年人當中，采用橫斷面設計，難以解釋在長期臨床前疾病過程中蛋白質的相關變化。

在此次的研究中，美國國家老齡化研究所行為神經(jīng)科學實驗室的Keenan A. Walker及其研究團隊對橫跨25年的人群數(shù)據(jù)進行了蛋白質組學研究，發(fā)現(xiàn)了32種與癡呆相關的血漿蛋白，與蛋白質穩(wěn)態(tài)、免疫、突觸功能和細胞外基質等生物學功能有關。研究人員還確定了不同疾病前發(fā)展階段與癡呆風險相關的蛋白質網(wǎng)絡特征。

研究發(fā)表在《科學·轉化醫(yī)學》上。

研究數(shù)據(jù)來自動脈粥樣硬化風險人群研究（ARIC），共納入10981名參與者，基線年齡為60歲，54%為女性，隨訪25年后，1874名參與者在隨訪結束前確診癡呆。

基線時檢測記錄了4877種血漿蛋白水平，有452種與25年后癡呆風險顯著相關。在調(diào)整相關因素進行校正后，有26種蛋白質依然與癡呆風險顯著相關。其中，GDF15參與代謝和免疫調(diào)節(jié)，與癡呆風險關聯(lián)最強，其他蛋白質分別在神經(jīng)元/突觸功能、先天和適應性免疫信號傳導、泛素化和自噬、細胞外基質組織/蛋白質分解以及凝血方面發(fā)揮作用。

將蛋白質收集年齡限制為40-50歲的參與者（n=5285），共確定了32種與癡呆風險相關的蛋白質。這些蛋白質與大腦Aβ陽性、腦脊液p-tau水平升高、神經(jīng)退行性病變和神經(jīng)炎癥有關。在AD患者大腦中也發(fā)現(xiàn)其中多種蛋白表達顯著高于對照組。

與近期和長期癡呆風險相關的蛋白質種類

為了明確不同階段蛋白質種類與癡呆風險的關系，研究人員將蛋白質測量后15年內(nèi)發(fā)生癡呆定義為近期癡呆風險（可能已經(jīng)存在神經(jīng)病理學變化），15年后發(fā)生癡呆定義為長期癡呆風險。兩個時期關聯(lián)程度最高的蛋白質種類不同，但是GDF15在整個隨訪期間都與癡呆風險保持穩(wěn)健關聯(lián)。

研究人員根據(jù)這些蛋白質特征，將它們分為19個互不重疊的蛋白質模塊。與近期癡呆風險顯著相關的蛋白質模塊富含補體和凝血蛋白，在肝臟組織中富集。與長期癡呆風險顯著相關的蛋白質模塊富含JAK-STAT信號通路、細胞因子信號通路、輔助T細胞1（TH1）和TH2細胞分化等蛋白質，顯示在闌尾、淋巴結、唾液腺等多個組織中富集。結果顯示了癡呆進展過程的免疫特征變化，不同的生物學機制可能與AD的早期和晚期臨床前階段有關。

癡呆相關蛋白和非AD表型之間的潛在關系

接下來，研究人員選擇了13種蛋白質制作了全因癡呆預測模型，其曲線下面積（AUC）為0.66。與此相對應的，人口學因素、APOE?4和心血管危險因素組成的預測模型AUC為0.77。將候選蛋白質加入至人口學/心血管危險因素模型中，預測準確性得到改進，AUC為0.78.。

總的來說，研究確定了32種中年人的血漿蛋白，與后續(xù)幾十年的癡呆風險密切相關。這些蛋白質主要涉及蛋白質穩(wěn)態(tài)、免疫、突觸功能和細胞外基質組織等四個生物過程。并且隨著年齡的增長和疾病進展，與后續(xù)癡呆風險相關的外周生物學途徑也發(fā)生了改變。