腸道菌群（Gut microbiota）是當前生命科學和醫(yī)學研究的熱門領域，涉及生物學機理、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和臨床疾病治療等。眾多研究表明，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)與炎癥性腸病、非酒精性脂肪肝和阿爾茨海默癥等多種宿主疾病存在密切關系，為此類疾病的輔助治療提供了新的治療靶點。腸道菌群的穩(wěn)態(tài)調(diào)控與宿主形成一個動態(tài)且復雜的反饋網(wǎng)絡，多種因素在其中共同作用。鐵元素作為一種宿主和菌群所必須的微量元素，在這個調(diào)控網(wǎng)絡中占據(jù)了重要的位置。

近期，廣東省科學院微生物研究所，華南應用微生物國家重點實驗室，腸道微生態(tài)與健康團隊PI謝黎煒研究員，聯(lián)合中國科學院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所的印遇龍院士和萬丹博士，在SCIENCE CHINA-Life Sciences期刊在線發(fā)表題為“Gut microbiota bridges the iron homeostasis and host health”的綜述文章。該綜述系統(tǒng)性地總結(jié)了鐵元素在腸道菌群穩(wěn)態(tài)以及宿主健康中的作用機理。

腸腔內(nèi)的腸道菌群通過分解腸道內(nèi)容物產(chǎn)生多種次級代謝產(chǎn)物。其中，一些較為突出的有益產(chǎn)物包括發(fā)酵纖維素產(chǎn)生的短鏈脂肪酸族（SCFAs）、多種支鏈氨基酸（BCAA）以及次級膽汁酸等。這些代謝物能夠通過腸道上皮和腸道免疫系統(tǒng)在菌群影響下分泌的免疫因子，進入循環(huán)系統(tǒng)并到達宿主各個組織和器官，發(fā)揮相應作用。然而，腸道菌群中同時存在一些對宿主有害或機會型致病菌的菌種。這些菌種的代謝物或存在本身對宿主健康不利，例如LPS、細菌毒素等產(chǎn)物能夠直接導致宿主疾病。在腸道菌群中，各個菌群組分之間又存在競爭關系。在有害菌群占優(yōu)勢的情況下，有益菌群代謝物的減少也會導致宿主的各個器官或系統(tǒng)受到不利影響。(Fan and Pedersen 2021)。

因此，腸道菌群與宿主器官之間的交互調(diào)節(jié)機制被稱為“腸-軸”?！澳c-軸”連接腸道菌群和宿主生理和病理，建立了緊密的聯(lián)系，在并且在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演了重要的角色（圖2）。

圖2：“腸-軸”介導腸道菌群與器官/系統(tǒng)交互調(diào)節(jié)

“腸-軸”相關的疾病包括代謝性綜合征、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)疾病等。這些疾病通常與腸道菌群紊亂后特定代謝產(chǎn)物的增減密切相關，例如SCFAs。這些代謝產(chǎn)物是腸道菌群與宿主器官和系統(tǒng)互作的重要媒介，同時也是腸道免疫細胞的重要營養(yǎng)物質(zhì)。這些代謝產(chǎn)物的變化能夠通過直接或間接的途徑對宿主各個系統(tǒng)健康造成影響，持續(xù)的積累會導致器官發(fā)生病變。

作為腸道菌群穩(wěn)態(tài)調(diào)控和宿主健康之間的重要聯(lián)系節(jié)點，鐵穩(wěn)態(tài)的重要性毋庸置疑。宿主鐵穩(wěn)態(tài)失衡會導致多種疾病，腸道及腔內(nèi)容物所構(gòu)成的腸道鐵環(huán)境對腸道菌群的組成和動態(tài)平衡也具有重要影響。

圖3：系統(tǒng)鐵穩(wěn)態(tài)和疾病發(fā)生于發(fā)展

食物是哺乳動物主要的鐵源。在經(jīng)過腸道上皮細胞上的Dcytb還原和DMT1吸收后，鐵元素通過FPN1進入循環(huán)系統(tǒng)，并以與轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，Trf）結(jié)合的形式轉(zhuǎn)運。這些鐵元素大部分被紅細胞以血紅蛋白的形式儲存和攜帶，其余部分被細胞用于構(gòu)建線粒體電子傳遞鏈或以鐵蛋白的形式儲存在細胞中(Katsarou and Pantopoulos 2020; Shawki et al. 2015)。鐵在細胞中的氧化還原反應是其發(fā)揮功能的關鍵，但鐵穩(wěn)態(tài)被破壞后，會引起組織器官功能受損。鐵缺乏通常會導致缺鐵性貧血、循環(huán)系統(tǒng)障礙以及腸道相關疾病。而鐵過量則會導致細胞脂質(zhì)過氧化，破壞膜性細胞器，從而引發(fā)器官功能損傷。(Nakamura et al. 2019)。鐵穩(wěn)態(tài)失衡與多種鐵代謝相關疾病有關，如帕金森綜合征、結(jié)腸癌、肌萎縮等。此外，鐵穩(wěn)態(tài)失衡也與代謝性疾病如非酒精性脂肪肝、肥胖和二型糖尿病密切相關（圖3）。

圖4：鐵穩(wěn)態(tài)信號通路調(diào)節(jié)疾病發(fā)生和發(fā)展

除了鐵元素本身的氧化性質(zhì)，腸道菌群對宿主腸道鐵環(huán)境的反應也在鐵穩(wěn)態(tài)和疾病的關聯(lián)中起著重要作用。微生物為了滿足自身鐵的需求，通常通過向外分泌鐵載體來富集周圍環(huán)境中的鐵元素。而腸道菌群則在適應腸道環(huán)境的過程中，進化出了與宿主鐵源直接和/或間接接觸來獲取鐵的能力(Kramer 2020; Seyoum et al. 2021)。因此，宿主的機體鐵穩(wěn)態(tài)和腸道菌群之間存在著以爭奪鐵資源為核心的互相牽制關系。在宿主鐵缺乏狀態(tài)下，腸道菌群中的產(chǎn)丁酸菌種組成減少，丁酸合成降低會導致心臟衰竭概率和焦慮程度上升。而在鐵過載的宿主環(huán)境中，腸道菌群中的有害菌群組分占據(jù)優(yōu)勢，有益代謝物產(chǎn)量下降，有害代謝物產(chǎn)生量上升，并通過特定的信號通路影響下游功能(Parmanand et al. 2019)。而腸道菌群也通過腸道上皮鐵吸收調(diào)控基因HIF2α影響宿主的鐵穩(wěn)態(tài)(Das et al. 2020) 。這種調(diào)控機制使腸道菌群能夠?qū)崿F(xiàn)對宿主鐵穩(wěn)態(tài)的反向影響（圖4）。

綜上所述，腸道菌群、鐵穩(wěn)態(tài)和宿主健康三個因素之間的相互影響和制約非常復雜，仍需要深入研究和理解。然而，這種平衡對于維持宿主的健康至關重要。因此，在預防和治療與鐵穩(wěn)態(tài)或腸道菌群紊亂直接相關的疾病的同時，應該加強對這種間接關聯(lián)因素的關注。例如，通過飲食調(diào)節(jié)、益生菌攝入等方式維護和改善腸道菌群微環(huán)境，合理控制鐵元素攝入量，可以在一定程度上預防與鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關的疾病。同時，對于已經(jīng)患有相關疾病的患者，也應該綜合考慮鐵穩(wěn)態(tài)和腸道菌群等因素，開展個性化的治療方案，以期取得更好的治療效果。

本綜述主要完成人，肖鑭林（第一作者）是中國科學院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所的碩士研究生；共同第一作者唐瑞是暨南大學第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學科碩士研究生，王婕是英國帝國理工大學免疫與微生物學本科生，2022年暑期在華南應用微生物國家重點實驗室謝黎煒研究員實驗室實習。本文的通訊作者為謝黎煒研究員是廣東省科學院微生物研究所、華南應用微生物國家重點實驗室、腸道微生態(tài)與健康團隊PI，南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科特聘教授，博士生導師，廣東醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院博士生導師，新鄉(xiāng)醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院特聘教授、碩士生導師。共同通訊作者是萬丹博士和印遇龍院士。在此，謝黎煒研究員作為通訊作者，也衷心的感謝印遇龍院士和萬丹博士長期以來對本團隊的支持和幫助。

全文鏈接：https:///10.1007/s11427-022-2302-5

參考文獻：

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Katsarou, A., Pantopoulos, K. (2020). Basics and principles of cellular and systemic iron homeostasis. Molecular Aspects of Medicine. 75, 100866.

Kramer, J. (2020). Bacterial siderophores in community and host interactions. Nature Reviews Microbiology. 18, 152–163.

Nakamura, T., Naguro, I., Ichijo, H. (2019). Iron homeostasis and iron-regulated ROS in cell death, senescence and human diseases. Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects. 1863, 1398–1409.

Parmanand, B.A., Kellingray, L., Le Gall, G., Basit, A.W., Fairweather-Tait, S., Narbad, A. (2019). A decrease in iron availability to human gut microbiome reduces the growth of potentially pathogenic gut bacteria; an in vitro colonic fermentation study. Journal of Nutritional Biochemistry. 67, 20–27.

Seyoum, Y., Baye, K., Humblot, C. (2021). Iron homeostasis in host and gut bacteria – a complex interrelationship. Gut Microbes. 13.

Shawki, A., Anthony, S.R., Nose, Y., Engevik, M.A., Niespodzany, E.J., Barrientos, T., et al. (2015). Intestinal DMT1 is critical for iron absorption in the mouse but is not required for the absorption of copper or manganese. American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology. 309, G635–G647.

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原標題：《【科技前沿】謝黎煒研究員聯(lián)合印遇龍院士團隊系統(tǒng)總結(jié)鐵元素在腸道菌群穩(wěn)態(tài)和宿主健康中的作用機理》