“

腦中風(fēng)及其后遺癥是臨床治愈的難點(diǎn)與痛點(diǎn)，因?yàn)槭軗p的神經(jīng)元幾乎無(wú)法自我修復(fù)，而隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，干細(xì)胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場(chǎng)景應(yīng)用，也為腦中風(fēng)治療提供了新途徑。目前的研究報(bào)道表示，干細(xì)胞主要通過(guò)旁分泌作用、組織修復(fù)與再生、免疫調(diào)節(jié)作用以及血管生成，神經(jīng)保護(hù)等作用促進(jìn)神經(jīng)組織損傷修復(fù)，恢復(fù)神經(jīng)功能，減少腦梗死面積，促進(jìn)神經(jīng)和血管生成等，從而發(fā)揮治療缺血性腦卒中的作用。

提起“中風(fēng)”，大家并不陌生，它已經(jīng)成為我國(guó)十大死因之“頭號(hào)殺手”。

到底有多“頭號(hào)”？《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)已占據(jù)全球榜首，比例高達(dá)39%！每年有196萬(wàn)國(guó)人因此去世，這相當(dāng)于每16秒就有一個(gè)中國(guó)人死于中風(fēng)。

而更讓人無(wú)奈的是，面對(duì)致死率如此之高的“腦中風(fēng)”，臨床治療及預(yù)后效果卻差強(qiáng)人意，多數(shù)中風(fēng)患者即便康復(fù)后再次復(fù)發(fā)的概率也極高，且復(fù)發(fā)一次比一次嚴(yán)重，中風(fēng)后遺癥如偏癱、失語(yǔ)等也給患者和家庭造成很大負(fù)擔(dān)。

提到治療，干細(xì)胞技術(shù)的興起為腦中風(fēng)帶來(lái)了很大機(jī)遇，中風(fēng)主要在于受損的神經(jīng)元無(wú)法再生，而干細(xì)胞龐大的組織再生修復(fù)能力加上旁分泌機(jī)制與免疫調(diào)節(jié)功能，讓腦中風(fēng)治療有了新轉(zhuǎn)機(jī)。

下面，我們就來(lái)介紹下近年來(lái)干細(xì)胞技術(shù)在腦中風(fēng)中的研究應(yīng)用情況，了解干細(xì)胞在神經(jīng)損傷性疾病中的作用機(jī)制，從根源上理解干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

偏癱、失語(yǔ)、半身不遂，

中風(fēng)后遺癥“治愈”成難題

腦卒中（中風(fēng)）是一種急性腦血管疾病，由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中，其中，缺血性腦卒中約占總體患病人群的75~85%。

通常情況下，腦卒中發(fā)生有以下特點(diǎn)：

值得注意的是，腦中風(fēng)的搶救時(shí)間尤其寶貴，每延誤1分鐘，就會(huì)有190萬(wàn)個(gè)神經(jīng)細(xì)胞死亡，140億個(gè)突觸和7.5英里的神經(jīng)纖維損失。而每耽擱1小時(shí)的救治時(shí)間，則會(huì)使大腦變老3.6年！

因此，對(duì)于腦中風(fēng)患者來(lái)說(shuō)，每分每秒都是極其寶貴的時(shí)間。

但現(xiàn)實(shí)往往卻最殘酷，臨床數(shù)據(jù)顯示，腦中風(fēng)即便是及時(shí)搶救過(guò)來(lái)，復(fù)發(fā)率也極其高，約50%的患者會(huì)在兩年內(nèi)再次發(fā)生中風(fēng)，而且病情一次比一次嚴(yán)重，發(fā)病間隔時(shí)間也一次比一次更短。

△ 腦中風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，一些高危人群更值得關(guān)注

對(duì)于中風(fēng)治療，目前使用的最有效的治療方法是一種被稱為組織纖溶酶原激活劑（t-PA）的凝血溶解藥物。然而，t-PA必須在中風(fēng)癥狀出現(xiàn)后3小時(shí)內(nèi)給予，而即使在3小時(shí)內(nèi)，治愈率也只有十分之一。t-PAs也有其自身的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于那些有出血病史、高血壓、最近有過(guò)手術(shù)或創(chuàng)傷的患者不適用。

還有一種尿激酶溶栓治療，也可使中風(fēng)發(fā)作之后腦組織再灌注，恢復(fù)血液流動(dòng)，但溶栓治療本身可導(dǎo)致腦損傷，即腦缺血/再灌注(I/R)損傷。I/R損傷是世界范圍內(nèi)致殘、高發(fā)病率和高死亡率的主要原因之一。

醫(yī)學(xué)界針對(duì)腦卒中的常用治療手段仍然是藥物治療和手術(shù)治療，但是因?yàn)樯窠?jīng)損傷具有的不可逆性，現(xiàn)有的治療手段并不能達(dá)到令人滿意的效果，這也極大的增加了腦中風(fēng)患者后遺癥、致殘的概率和程度。

再生修復(fù)+旁分泌！

干細(xì)胞防止中風(fēng)后進(jìn)一步腦損傷

中風(fēng)破壞了原有的大腦神經(jīng)系統(tǒng)，而神經(jīng)元幾乎無(wú)法自我修復(fù)，隨著干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展，干細(xì)胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場(chǎng)景應(yīng)用，也為腦中風(fēng)治療提供了新途徑。

針對(duì)中風(fēng)，干細(xì)胞主要在哪些方面起作用呢？

目前的研究報(bào)道表示，間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過(guò)旁分泌作用、組織修復(fù)與再生、免疫調(diào)節(jié)作用以及血管生成，神經(jīng)保護(hù)等作用促進(jìn)神經(jīng)組織損傷修復(fù)，恢復(fù)神經(jīng)功能，減少腦梗死面積，促進(jìn)神經(jīng)和血管生成等，從而發(fā)揮治療缺血性腦卒中的作用。

這里提到的旁分泌功能，也就是炎癥調(diào)節(jié)，主要是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的旁分泌因子，包括外泌體和胞外囊泡，是發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)作用的主要因素。

在腦卒中損傷區(qū)域，MSC可誘導(dǎo)多種生長(zhǎng)因子表達(dá)，包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)細(xì)胞源性因子 1（SDF-1）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，通過(guò)減少腦梗死面積和恢復(fù)神經(jīng)功能改善腦卒中損傷。

△ 間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)一系列機(jī)制調(diào)節(jié)炎癥

長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為干細(xì)胞可通過(guò)中風(fēng)后腦組織內(nèi)移植和分化來(lái)修復(fù)受損細(xì)胞提供治療益處，而一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)Ochsner-LSU健康科學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)：干細(xì)胞強(qiáng)大的旁分泌功能，對(duì)減輕腦卒中后損傷和改善神經(jīng)功能障礙具有良好的保護(hù)作用。

△ 再生修復(fù)+旁分泌！《STEM CELLS》：干細(xì)胞可防止中風(fēng)后進(jìn)一步腦損傷

干細(xì)胞可通過(guò)旁分泌顯著保護(hù)大腦免受中風(fēng)后損傷，這也為缺血性中風(fēng)提供了創(chuàng)新方法，為中風(fēng)提供新的治療策略。

另外，間充質(zhì)干細(xì)胞具有促進(jìn)組織修復(fù)和再生的能力，它們可以分化為多種細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，有助于修復(fù)受損的神經(jīng)組織和恢復(fù)腦功能。

一項(xiàng)發(fā)表于《Cell Stem Cell》的文章講述了人干細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)元修復(fù)環(huán)路重塑神經(jīng)功能，通過(guò)干細(xì)胞修復(fù)受損神經(jīng)性疾病將成為現(xiàn)實(shí)。

△ 人類干細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)元修復(fù)電路和恢復(fù)神經(jīng)功能

通過(guò)將分化的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞移植到帕金森病小鼠黑質(zhì)部位，研究者們發(fā)現(xiàn)，移植到黑質(zhì)部位的人多巴胺神經(jīng)細(xì)胞可長(zhǎng)出神經(jīng)纖維，并延伸到紋狀體的背側(cè)和腹側(cè)，這說(shuō)明了移植的神經(jīng)元特異性的修復(fù)和重建了受損的黒質(zhì)-紋狀體神經(jīng)連接，并且其結(jié)構(gòu)和功能與內(nèi)源神經(jīng)連接高度一致。

這為神經(jīng)元修復(fù)帶來(lái)了可能，也有望為神經(jīng)元受損的腦中風(fēng)患者修復(fù)腦損傷，干預(yù)后遺癥帶來(lái)益處。

腦中風(fēng)發(fā)生后，免疫反應(yīng)會(huì)被激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞的過(guò)度激活，進(jìn)一步加重腦損傷。而間充質(zhì)干細(xì)胞有助于平衡免疫系統(tǒng)，可以幫助抑制這些過(guò)度激活的免疫細(xì)胞，減輕炎癥反應(yīng)，從而對(duì)腦中風(fēng)患者的康復(fù)起到積極作用。

一項(xiàng)研究表明，在9名年齡不等的中風(fēng)偏癱患者實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用干細(xì)胞移植到腦內(nèi)梗塞灶取得了一定的臨床效益，且連續(xù)24個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)都顯示出干細(xì)胞的耐受性很好，沒(méi)有不良并發(fā)癥，證明了干細(xì)胞應(yīng)用的安全性。

△ 9例患者的影像學(xué)顯示病變區(qū)域的組織都發(fā)生了明顯變化

他們發(fā)現(xiàn)，移植到腦內(nèi)梗塞病灶的干細(xì)胞，通過(guò)分化為神經(jīng)系統(tǒng)的各類細(xì)胞、分泌營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)和血管再生，修復(fù)受損的血-腦脊液屏障，減輕炎性反應(yīng)等促進(jìn)腦梗死動(dòng)物的神經(jīng)功能恢復(fù)，讓9例臨床患者偏癱的癥狀得到了明顯改善。

這也是干細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)微血管及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)修復(fù)來(lái)干預(yù)中風(fēng)后遺癥的關(guān)鍵。

干細(xì)胞移植治療腦中風(fēng)的安全性及有效性評(píng)估

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞是可以干預(yù)腦中風(fēng)及后遺癥的，那么在實(shí)際的臨床療效中又是怎樣的？近年來(lái)，干細(xì)胞治療研究快速發(fā)展，臨床醫(yī)生也越來(lái)越重視干細(xì)胞移植治療腦中風(fēng)的療效，而國(guó)內(nèi)利用干細(xì)胞治療腦中風(fēng)開(kāi)始的也比較早。

早在2004年就已經(jīng)開(kāi)展了首個(gè)臨床研究，北京武警總醫(yī)院和哈爾并醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院共招募患者50名，所有患者進(jìn)行3次腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔植入神經(jīng)干細(xì)胞，術(shù)后患者功能獨(dú)立性評(píng)定FIM有顯著改善。

2006年，深圳市第六人民醫(yī)院應(yīng)用臍血干細(xì)胞治療了64例腦卒中后遺癥患者，治療后兩組血清NGF水平明顯高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，這說(shuō)明了臍血干細(xì)胞移植后能有效提高患者外周血NGF含量，從而支持神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)存活。

2008年，海軍總醫(yī)院科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)腦立體定向移植干細(xì)胞治療了16名腦出血患者，手術(shù)后6個(gè)月臨床癥狀改善，有效率達(dá)81.25%(13例/16例),本組16例術(shù)前FIM評(píng)分平均為90.21±2.32,術(shù)后1個(gè)月為92.76±1.89,術(shù)后6個(gè)月平均為96.37±3.83.各組比較差異有顯著性意義。

2011年1月至2013年9月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院對(duì)100例老年腦出血患者進(jìn)行分組，兩組各50例，治療組50例在腦出血后6個(gè)月在立體定向下行自體干細(xì)胞移植治療，顯示兩組FIM評(píng)分、神經(jīng)功能缺損評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2018年，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院的科研團(tuán)隊(duì)完成一項(xiàng)為期4年涉及18名患者的研究結(jié)果，證明了實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)增的自體內(nèi)皮祖細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的長(zhǎng)期安全性。

截止2022年5月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療腦卒中的臨床研究項(xiàng)目有75項(xiàng)。

△ 全球開(kāi)展干細(xì)胞治療缺血性腦卒中臨床試驗(yàn)一覽

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦卒中已在基礎(chǔ)研究中取得了較為滿意的結(jié)果，有研究人員納入的20項(xiàng)臨床研究，應(yīng)用Meta分析評(píng)價(jià)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療缺血性腦卒中的安全性及有效性，共計(jì)1127例患者，其中573例試驗(yàn)組(間充質(zhì)干細(xì)胞治療組)和554例對(duì)照組(常規(guī)治療組)。

對(duì)比常規(guī)治療，間充質(zhì)干細(xì)胞能顯著降低1，3，6 個(gè)月和1年時(shí)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分，能顯著提高1，6個(gè)月的日常生活能力指數(shù)，能顯著提高1，3，6個(gè)月時(shí)的運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分和功能獨(dú)立性情況評(píng)分。

對(duì)比常規(guī)治療，間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中時(shí)能顯著降低3個(gè)月時(shí)的NIHSS評(píng)分。

對(duì)比常規(guī)治療，間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中3個(gè)月時(shí)的日常生活能力指數(shù)無(wú)顯著差異。

對(duì)比常規(guī)治療，間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中時(shí)能顯著提高3個(gè)月時(shí)的運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分。

對(duì)比常規(guī)治療，間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中能顯著提高3個(gè)月時(shí)的功能獨(dú)立性情況評(píng)分。

對(duì)比常規(guī)治療，間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中3個(gè)月時(shí)的改良Rankin量表評(píng)分未見(jiàn)明顯差異。

綜上，大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證明MSC移植療法在缺血性腦卒中應(yīng)用中的可行性、有效性，一定程度改善缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損、運(yùn)動(dòng)功能、日常生活能力。

腦中風(fēng)的治愈一直是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題，干細(xì)胞移植是治療腦中風(fēng)中最有前景的方法之一，如今，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，干細(xì)胞在治療腦中風(fēng)中能明顯改善患者的神經(jīng)功能，提高生活自理能力，改善患者的生活質(zhì)量。

同時(shí)，試驗(yàn)結(jié)果也證明了大多數(shù)干細(xì)胞移植是安全且有效的，相信未來(lái)臨床上腦中風(fēng)的治療難題終將被攻克！

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