在過去的一個世紀里，瘧疾控制干預(yù)措施變化不大。殺蟲劑仍然是預(yù)防瘧疾的主要手段，但隨著蚊子和瘧原蟲不斷適應(yīng)和產(chǎn)生抗藥性，人們需要創(chuàng)新、新穎的方法。

在一項新的研究中，美國約翰斯-霍普金斯大學布隆伯格公共衛(wèi)生學院分子微生物學與免疫學名譽教授Marcelo Jacobs-Lorena博士和他的同事們與葛蘭素史克全球健康藥物研發(fā)部門的研究人員合作，證實了一種天然存在的細菌及其分泌的一種化學物能抑制蚊子體內(nèi)瘧原蟲的發(fā)育，這意味著蚊子無法將瘧原蟲傳播給人類。這種方法具有明顯的優(yōu)勢：它技術(shù)含量低，易于復(fù)制，而且不使用基因改造技術(shù)。這種方法還能與現(xiàn)有的有效控制策略完美配合。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年8月4日的Science期刊上，論文標題為“Delftia tsuruhatensis TC1 symbiont suppresses malaria transmission by anopheline mosquitoes”。

這個項目是如何啟動的？

這項新的研究始于葛蘭素史克公司在西班牙的實驗室，那里的科學家們正在研究瘧疾藥物。為了測試這些藥物，他們用一種稱為惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）的瘧原蟲定期感染蚊子。隨著時間的推移，他們無法再感染這些蚊子。他們尋找可能的原因，發(fā)現(xiàn)在所有篩查的蚊子樣本中都存在一種戴爾福特菌（Delftia tsuruhatensis）菌株（他們將該菌株命名為 Tres Cantos 1，簡稱TC1）。

初步測試表明如果這些蚊子攜帶 TC1，它們體內(nèi)的蚊子發(fā)育就會受到影響。為了繼續(xù)這項研究，他們聯(lián)系了Jacobs-Lorena進行合作，然后他們把這種細菌寄給了Jacobs-Lorena。

究竟如何驗證這一理論？

首先，這些作者把 TC1 細菌喂給他們的實驗室中的蚊子，證實這種細菌抑制了蚊子體內(nèi)的瘧原蟲發(fā)育。接著，論文第一作者、Jacobs-Lorena實驗室高級助理研究員Wei Huang發(fā)現(xiàn)，如果培養(yǎng)這種細菌，然后用上清液（培養(yǎng)液中不包括細胞的液體）喂養(yǎng)蚊子，蚊子體內(nèi)的瘧原蟲發(fā)育會受到抑制。這表明這種上清液中含有抑制劑，細菌通過分泌抑制劑來攻擊瘧原蟲。

此時，葛蘭素史克公司委托西班牙Fundación MEDINA對這種上清液進行分餾[將混合物分離成各個組分]以確定這種抑制劑，然后將每個餾分寄回給Jacobs-Lorena團隊，該團隊將每個餾分與受到瘧原蟲感染的血液混合喂食蚊子進行測試。通過這種方法，該團隊確定了哪個餾分含有抑制劑。

通過戴爾福特菌體外培養(yǎng)的上清液的生物測定引導的分餾鑒定抑菌化合物。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf8141。

最終，F(xiàn)undación MEDINA的科學家們確定這種具有抑制作用的化合物就是哈爾滿堿（harmane）。原來，哈爾滿堿可以很容易地從化工公司購買到。Jacobs-Lorena團隊訂購了這種化合物，并確認它對瘧原蟲有抑制作用。

隨后，Wei有了一種不同的測試想法：他把哈爾滿堿干燥在玻璃板上，讓蚊子在玻璃板上靜置一小時，然后給蚊子喂受到瘧原蟲感染的血液。他發(fā)現(xiàn)，靜置在哈爾滿堿上的蚊子體內(nèi)的瘧原蟲發(fā)育受到嚴重影響，這意味著哈爾滿堿可以穿透蚊子的角質(zhì)層（蚊子腿部的外層），抑制瘧原蟲發(fā)育。

這些發(fā)現(xiàn)對瘧疾控制措施有何益處？

Jacobs-Lorena認為必須正確看待問題。迄今為止，整整一個世紀的瘧疾控制工作都是通過使用殺蟲劑殺死蚊子來完成的。利用這種細菌把蚊子變成“非傳播者”，是防治瘧疾的一種新方法。他們的另一個重要發(fā)現(xiàn)是，一旦蚊子獲得了這種細菌，它就會終生伴隨蚊子。

如何在野外實施？

很多研究都是在野外使用糖誘餌---一種糖和蚊子引誘劑與殺蟲劑混合而成的混合物---來殺死蚊子。這些作者提出的一個建議是不把糖餌與殺蟲劑混合，而是將它與細菌混合，這樣蚊子就能以它為食。這種方法的優(yōu)點是，目前正在野外使用這種糖餌進行大量實驗，因此這種技術(shù)已得到完善。在布基納法索的初步實施實驗取得了可喜的成果，證實了這種干預(yù)措施在瘧疾控制方面的潛力。另一種可能性是將哈爾滿堿噴灑在蚊帳或墻壁上。

使用這種細菌能有效減少瘧疾死亡人數(shù)嗎？

這篇論文中描述的建模研究表明如果將這種方法與分發(fā)用長效殺蟲劑處理過的蚊帳和其他措施結(jié)合起來，可以進一步減少 15%的瘧疾臨床病例。換句話說，可以挽救更多的生命。

但有必要明確這一點：僅靠這種方法是無法消滅瘧疾的。絕對需要使用多管齊下的方法，包括殺蟲劑、疫苗和藥物治療。人們必須將所擁有的一切控制措施結(jié)合起來。

這些發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)實意義

最讓Jacobs-Lorena興奮的是，采用新策略防治瘧疾的現(xiàn)實日益逼近。要知道，非洲每分鐘就有一名兒童死于瘧疾。另外，這種細菌沒有經(jīng)過基因改造。

有實驗室正在開發(fā)經(jīng)過基因改造的蚊子，借助于基因驅(qū)動（gene drive），這些蚊子能殺死瘧原蟲，其中基因驅(qū)動是一種讓抑制瘧原蟲的基因在蚊子群體中傳播的方法。但是，在大自然中釋放這些經(jīng)過基因改造的蚊子在監(jiān)管和當?shù)鼐用窠邮艹潭确矫媸且粋€很大的障礙。

Jacobs-Lorena指出，戴爾福特菌是一種最初從蚊子身上分離出來的天然細菌，而且它們在自然界中廣泛存在。這意味著，與其他使用經(jīng)過基因改造的蚊子或細菌的方法相比，它可以在更短的時間內(nèi)在野外進行測試。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：              

1. Wei Huang et al. Delftia tsuruhatensis TC1 symbiont suppresses malaria transmission by anopheline mosquitoes. Science, 2023, doi:10.1126/science.adf8141.

2. Malaria’s Latest Foe? Bacteria.
https://publichealth./2023/bacteria-a-new-weapon-against-malaria