攜帶擴展CAG重復序列（eCAGr）的RNA分子可能會經(jīng)歷溶膠-凝膠相變，但RNA凝膠化的功能影響，目前研究人員并不是完全清楚。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Chemical Biology上題為“Gelation of cytoplasmic expanded CAG RNA repeats suppresses global protein synthesis”的研究報告中，來自中國復旦大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)了導致諸如亨廷頓氏癥等罕見疾病的基因突變的另一種潛在的原因。

已知的神經(jīng)變性疾?。òù蠖鄶?shù)脊髓小腦共濟失調(diào)，SCAs）是由于基因中的CAG（胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤）重復序列擴增所致，進而會導致蛋白質(zhì)中多聚谷氨酰胺（polyQ）束的擴增。這類疾病具有一定的遺傳性，因為基因中的CAG重復序列的擴展會遺傳給后代，此前人們認為，這些遺傳性疾病的損傷完全是由蛋白聚集物的毒性增加所致，然而研究人員發(fā)現(xiàn)，RNA或許就會產(chǎn)生一定水平的毒性從而在這些疾病中引起大腦受損。

揭示引起人類神經(jīng)變性疾病的遺傳突變的潛在新來源。

圖片來源：Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01384-5

研究人員揭示，擴展的CAG重復RNA能通過一種稱之為液-液相分離和凝膠化的過程在細胞質(zhì)中形成RNA聚集體，這就會減少全局的蛋白質(zhì)合成，并導致神經(jīng)毒性和神經(jīng)變性發(fā)生；研究者在文章中寫道，該研究或能極大豐富人們理解諸如此類遺傳性疾病病因的相關知識，他們計劃進一步深入研究來全面揭示擴展-CAG重復RNA聚集物毒性對患者所產(chǎn)生的影響。研究者Luo教授說道，諸如亨廷頓氏癥等疾病目前幾乎沒有治療手段，也并沒有治愈方法，如果我們要采取必要的重大措施來促使患者及其家庭直接獲益，我們就必須充分理解我們所要面對的疾病的本質(zhì)。

這項研究標志著研究人員在理解亨廷頓氏癥和其它神經(jīng)變性疾病方面邁出的重要一步，其能為后期研究人員研究諸如亨廷頓氏癥和SCAs等疾病發(fā)生的分子機制提供一定的線索，有望幫助開發(fā)出治療這些疾病的更有效的療法。研究者Luo的工作主要集中在確定亨廷頓氏癥的發(fā)病機制上，且他們能利用這一知識來尋找治療該病及包括癡呆癥在內(nèi)的其它疾病的新方法。此前研究人員揭示了自噬過程（在感染后細胞消滅細菌和病毒的過程）發(fā)生的機制以及其發(fā)展過程，同時他們還建立了促進自噬過程的有效方法，從而就移除了腦細胞中引起亨廷頓氏癥的突變的亨廷丁蛋白（HTT）。

綜上，本文研究結果闡明了細胞內(nèi)RNA凝膠化（gelation）的存在以及其功能性的影響，為研究重復擴展疾病和RNA相變的功能性影響提供了新的線索和啟示。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Yuyin Pan, Junmei Lu, Xinran Feng, et al. Gelation of cytoplasmic expanded CAG RNA repeats suppresses global protein synthesis, Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01384-5