當(dāng)生命以種類最繁多的單細(xì)胞生物的形式在地球上傳播時(shí)，在 35 到 10 億年前的某個(gè)時(shí)候，有一種這樣的生物成功地完成了一次進(jìn)化飛躍：它沒有吞噬和消化細(xì)菌，而是將攝入的細(xì)菌獵物包裹起來，并將它作為能量來源。宿主細(xì)胞則為它提供保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)作為回報(bào)。

這被稱為內(nèi)共生理論（endosymbiotic theory），根據(jù)該理論，一種單細(xì)胞生物是所有高等細(xì)胞的原始母體，所有動(dòng)物、真菌和植物都是從這種原始母體發(fā)展而來的。經(jīng)過數(shù)十億年的發(fā)展，被包裹的細(xì)菌變成了細(xì)胞的能量工廠---線粒體，為宿主細(xì)胞提供能量貨幣 ATP。它失去了大部分遺傳物質(zhì)---DNA，并與母體細(xì)胞交換了較小的 DNA 片段。然而，與過去一樣，線粒體獨(dú)立于細(xì)胞分裂，并擁有自己的一些基因。

在一項(xiàng)新的研究中，德國法蘭克福歌德大學(xué)的 Christian Münch 博士及其研究團(tuán)隊(duì)研究了人類細(xì)胞中細(xì)胞和線粒體之間的密切配合。他們發(fā)現(xiàn)了線粒體在遭受應(yīng)激時(shí)如何向細(xì)胞求助。這種應(yīng)激的誘因可能是感染、炎癥性疾病或遺傳疾病，也可能是營(yíng)養(yǎng)缺乏或細(xì)胞毒素。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A cytosolic surveillance mechanism activates the mitochondrial UPR”。

某類線粒體應(yīng)激是由折疊錯(cuò)誤的蛋白引起的，這些蛋白不能被迅速降解并在線粒體中積累。這對(duì)線粒體和細(xì)胞都會(huì)造成嚴(yán)重后果：例如，折疊錯(cuò)誤的蛋白會(huì)破壞能量的產(chǎn)生，或?qū)е滦纬纱罅炕钚匝趸衔铮瑥亩艟€粒體 DNA 并產(chǎn)生更多折疊錯(cuò)誤的蛋白。此外，折疊錯(cuò)誤的蛋白還會(huì)破壞線粒體膜的穩(wěn)定性，從線粒體釋放出信號(hào)物質(zhì)，激活細(xì)胞凋亡---細(xì)胞的自我毀滅程序。

線粒體對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)是產(chǎn)生更多的分子伴侶（折疊助手）來折疊蛋白，以減少錯(cuò)誤折疊，同時(shí)產(chǎn)生蛋白粉碎單元來降解錯(cuò)誤折疊的蛋白。到目前為止，人們還不知道細(xì)胞如何觸發(fā)這種保護(hù)機(jī)制。

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者人為地在體外培養(yǎng)的人類細(xì)胞線粒體中引發(fā)了蛋白錯(cuò)誤折疊應(yīng)激，并對(duì)所產(chǎn)生得結(jié)果進(jìn)行了分析。Münch解釋說，“這種信號(hào)傳遞過程之所以難以破解，是因?yàn)榧?xì)胞中同時(shí)高速發(fā)生的信號(hào)數(shù)量大得驚人?！?/p>

因此，這些作者采用了一些可以用來測(cè)量基因在一段時(shí)間內(nèi)的轉(zhuǎn)錄程度的方法（轉(zhuǎn)錄組分析）。除此之外，他們還觀察到哪些蛋白在哪個(gè)時(shí)間點(diǎn)相互結(jié)合，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的濃度在哪個(gè)時(shí)間段發(fā)生變化，以及當(dāng)單個(gè)蛋白發(fā)生系統(tǒng)性地失活時(shí)會(huì)產(chǎn)生什么影響。

由此導(dǎo)致的結(jié)果是，當(dāng)發(fā)生蛋白錯(cuò)誤折疊應(yīng)激時(shí)，線粒體會(huì)向細(xì)胞發(fā)出兩種化學(xué)信號(hào)：它們釋放活性氧化合物，并阻止蛋白前體的輸入，這些蛋白前體在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，只有在線粒體內(nèi)才能折疊成其功能形狀，從而導(dǎo)致這些前體在細(xì)胞內(nèi)積聚。其中，活性氧化合物會(huì)導(dǎo)致一種名為 DNAJA1 的蛋白發(fā)生化學(xué)變化。正常情況下，DNAJA1為細(xì)胞中的一種將細(xì)胞中新形成的蛋白塑造成正確形狀的特殊分子伴侶提供支持。

圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06142-0。

由于這種化學(xué)變化，DNAJA1 如今越來越多地依賴折疊助手 HSP70 作為它的助手。然后，HSP70 會(huì)特別處理因蛋白輸入受阻而在線粒體周圍積聚的折疊錯(cuò)誤的蛋白前體。通過這樣做，HSP70 減少了與其常規(guī)搭檔 HSF1 的相互作用。HSF1如今被釋放出來，并能遷移到細(xì)胞核中，從而觸發(fā)線粒體的抗應(yīng)激機(jī)制。

正如 Münch 解釋的那樣，“發(fā)現(xiàn)這兩種線粒體應(yīng)激信號(hào)如何在細(xì)胞中結(jié)合成一個(gè)信號(hào)，然后觸發(fā)細(xì)胞對(duì)線粒體應(yīng)激的反應(yīng)，是非常令人興奮的。此外，在這個(gè)復(fù)雜的過程中，細(xì)胞和線粒體的應(yīng)激信號(hào)途徑非常優(yōu)雅地相互配合，就像鐘表中的齒輪一樣，基本上是由局部濃度的微小變化驅(qū)動(dòng)的?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

F. X. Reymond Sutandy et al. A cytosolic surveillance mechanism activates the mitochondrial UPR. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06142-0.