在兩項(xiàng)新的研究中，來(lái)自包括美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校在內(nèi)的哺乳動(dòng)物甲基化聯(lián)盟（Mammalian Methylation Consortium）的研究人員詳細(xì)介紹了人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物在歷史上共有的DNA變化，并且這些變化與壽命和其他許多性狀有關(guān)。這兩項(xiàng)研究著重關(guān)注一種稱(chēng)為胞嘧啶甲基化（cytosine methylation）的DNA甲基化，其中第一項(xiàng)研究發(fā)表在2023年8月11日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“DNA methylation networks underlying mammalian traits”，第二項(xiàng)研究于2023年8月10日在線(xiàn)發(fā)表在Nature Aging期刊上，論文標(biāo)題為“Universal DNA methylation age across mammalian tissues”。

作為這兩篇論文的通訊作者，加州大學(xué)洛杉磯分校的Steve Horvath博士說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的壽命與 DNA 分子的化學(xué)修飾密切相關(guān)，這種化學(xué)修飾被稱(chēng)為表觀(guān)遺傳學(xué)，更準(zhǔn)確地說(shuō)，是甲基化。從本質(zhì)上講，壽命較長(zhǎng)的哺乳動(dòng)物的DNA甲基化景觀(guān)更為明顯，而壽命較短的哺乳動(dòng)物的DNA甲基化模式則更為柔和和平坦?！?/p>

加州大學(xué)洛杉磯分校生物化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和計(jì)算醫(yī)學(xué)教授Jason Ernst說(shuō)，“我們?cè)O(shè)計(jì)的測(cè)量哺乳動(dòng)物DNA甲基化水平的技術(shù)，加上來(lái)自眾多研究人員的組織樣本貢獻(xiàn)，產(chǎn)生了一個(gè)非常獨(dú)特的數(shù)據(jù)集，在用先進(jìn)的計(jì)算和統(tǒng)計(jì)工具對(duì)該數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析后，揭示了對(duì)哺乳動(dòng)物DNA甲基化、壽命、衰老和其他生物過(guò)程之間關(guān)系的更深入理解?！?/p>

DNA 甲基化是細(xì)胞控制基因表達(dá)---開(kāi)啟或關(guān)閉基因---的一種機(jī)制。在這兩項(xiàng)新的研究中，這些作者重點(diǎn)研究了不同物種在 DNA 序列大致相同的位置上的 DNA 甲基化差異。

為了研究DNA甲基化的影響，這些作者收集并分析了來(lái)自348個(gè)哺乳動(dòng)物物種的15000多個(gè)動(dòng)物組織樣本的甲基化數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，甲基化譜的變化與進(jìn)化過(guò)程中遺傳的變化密切相關(guān)，這表明基因組和表觀(guān)基因組的進(jìn)化相互交織，影響著不同哺乳動(dòng)物物種的生物特征和性狀。

第一項(xiàng)研究的主要發(fā)現(xiàn)：

（1）DNA甲基化，正如它留下的表觀(guān)遺傳“印記”所證明的那樣，與哺乳動(dòng)物物種的最長(zhǎng)壽命有很大的相關(guān)性。Horvath 把 DNA 分子上的甲基化譜看成是有波峰和波谷的地形，他評(píng)論說(shuō)，壽命長(zhǎng)的哺乳動(dòng)物物種有明顯的波峰和波谷，這是在較長(zhǎng)的妊娠期和發(fā)育期形成的。相比之下，壽命短的哺乳動(dòng)物物種妊娠期短、發(fā)育快，因此細(xì)胞中的甲基化景觀(guān)較平坦，不那么清晰。

（2）正如某些基因和轉(zhuǎn)錄因子的參與所表明的那樣，哺乳動(dòng)物物種的最長(zhǎng)壽命與特定的發(fā)育過(guò)程有關(guān)。

（3）甲基化水平與最長(zhǎng)壽命相關(guān)的胞嘧啶不同于隨實(shí)際年齡（chronological age）變化而變化的胞嘧啶，這表明與哺乳動(dòng)物物種平均壽命相關(guān)的分子途徑不同于決定哺乳動(dòng)物物種最長(zhǎng)壽命的分子途徑。

（4）進(jìn)化不僅作用于基因水平，也作用于表觀(guān)遺傳水平。這些作者說(shuō)，“我們的研究結(jié)果表明，DNA甲基化受到進(jìn)化壓力和選擇的影響?！?/p>

在第二項(xiàng)新的研究中，這些作者利用這個(gè)數(shù)據(jù)集的一個(gè)子集研究了 185 種哺乳動(dòng)物物種的甲基化譜。他們確定了這些哺乳動(dòng)物的甲基化水平隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生的變化，開(kāi)發(fā)出了一種“通用泛哺乳動(dòng)物時(shí)鐘（universal pan-mammalian clock）”，這是一種可以準(zhǔn)確估計(jì)所有哺乳動(dòng)物物種年齡的數(shù)學(xué)公式。

Horvath和加州大學(xué)洛杉磯分校的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)于2011年提出了利用人類(lèi)唾液樣本測(cè)量年齡的表觀(guān)遺傳時(shí)鐘概念。兩年后，Horvath 證實(shí)胞嘧啶甲基化能夠構(gòu)建一種數(shù)學(xué)模型，用于估計(jì)所有人體組織的年齡。第二項(xiàng)新的研究描述了通用泛哺乳動(dòng)物時(shí)鐘，證實(shí)一種數(shù)學(xué)公式就能準(zhǔn)確估計(jì)不同哺乳動(dòng)物組織和物種的年齡。

第二項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)包括：

（1）從壽命短的小鼠和大鼠到壽命長(zhǎng)的人類(lèi)、蝙蝠和鯨魚(yú)，通用泛哺乳動(dòng)物時(shí)鐘在不同壽命的哺乳動(dòng)物物種中都能保持高精確度。

（2）通用泛哺乳動(dòng)物時(shí)鐘可以預(yù)測(cè)人類(lèi)和小鼠的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這表明它們對(duì)臨床前研究很有價(jià)值。因此，根據(jù)通用泛哺乳動(dòng)物時(shí)鐘逆轉(zhuǎn)小鼠表觀(guān)遺傳年齡的干預(yù)措施可能也適用于人類(lèi)。

通用時(shí)鐘的精度與哺乳動(dòng)物物的種壽命無(wú)關(guān)。圖片來(lái)自Nature Aging, 2023, doi:10.1038/s43587-023-00462-6。

（3）它確定了細(xì)胞遺傳物質(zhì)中甲基化會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加或減少的特定區(qū)域。

（4）它發(fā)現(xiàn)發(fā)育基因在表觀(guān)遺傳時(shí)鐘的運(yùn)作中發(fā)揮著作用。

（5）它將發(fā)育途徑與時(shí)間衰老效應(yīng)和組織退化聯(lián)系起來(lái)。這駁斥了人們長(zhǎng)期以來(lái)的看法，即衰老完全是由隨時(shí)間累積的隨機(jī)細(xì)胞損傷驅(qū)動(dòng)的。相反，衰老的表觀(guān)遺傳方面遵循著預(yù)先確定的“程序”。

（6）通用泛哺乳動(dòng)物時(shí)鐘的發(fā)現(xiàn)提供了令人信服的證據(jù)，表明衰老過(guò)程在進(jìn)化過(guò)程中是保守的---隨著時(shí)間的推移保持一致性，并且與所有哺乳動(dòng)物物種的發(fā)育過(guò)程密切相關(guān)。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Amin Haghani et al. DNA methylation networks underlying mammalian traits. Science, 2023, doi:10.1126/science.abq5693.

2. A. T. Lu et al. Universal DNA methylation age across mammalian tissues. Nature Aging, 2023, doi:10.1038/s43587-023-00462-6.

3. Global consortium creates database and universal 'clock' to estimate age in all mammalian tissues
https:///news/2023-08-global-consortium-database-universal-clock.html