多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育的本質(zhì)是多種細(xì)胞譜系建立的過程，細(xì)胞在這一過程中面臨著一系列的命運(yùn)調(diào)控。細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生狀態(tài)、功能、類型異常的細(xì)胞，這也是多種重大疾病形成的重要原因。建立精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的方法，是實(shí)現(xiàn)調(diào)控個(gè)體發(fā)育、生理、代謝和衰老等生命活動(dòng)以及疾病治療的基本途徑?；瘜W(xué)重編程技術(shù)，即通過化學(xué)小分子調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)，為細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控提供了精確、靈活、可控的手段，為治療重大疾病和再生醫(yī)學(xué)帶來了新的可能。

長久以來，發(fā)育過程中細(xì)胞命運(yùn)決定被認(rèn)為是單向不可逆的，然而細(xì)胞重編程技術(shù)的建立打破了這一固有認(rèn)知，并開啟了干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)研究的新時(shí)代（圖1）。上世紀(jì)60年代，英國發(fā)育生物學(xué)家 John Gurdon 通過“核移植”細(xì)胞重編程技術(shù)，即利用去核的卵母細(xì)胞將體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)到胚胎發(fā)育的初始狀態(tài)，證明了發(fā)育過程的可逆性。2006年，日本科學(xué)家山中伸彌建立了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)（iPS技術(shù)），采用轉(zhuǎn)基因過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子的方法將體細(xì)胞重編程至類似胚胎干細(xì)胞的多能狀態(tài)。這兩項(xiàng)工作證明了細(xì)胞固有的內(nèi)源物質(zhì)（卵母細(xì)胞質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子）可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞命運(yùn)，并于2012年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

然而，核移植和iPS技術(shù)采用細(xì)胞內(nèi)源遺傳物質(zhì)進(jìn)行重編程，該方法涉及復(fù)雜的生物學(xué)反應(yīng)，其過程和效應(yīng)難以控制，很難實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的精準(zhǔn)調(diào)控。相比之下，化學(xué)小分子刺激（非遺傳性外源物質(zhì)），具有細(xì)胞膜穿透性強(qiáng)、有序調(diào)控性強(qiáng)、動(dòng)態(tài)可逆、非基因組整合、操作簡單等諸多優(yōu)勢(shì)?；瘜W(xué)小分子組合可實(shí)現(xiàn)對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)和信號(hào)通路的同時(shí)調(diào)控，易于開發(fā)精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的新策略。由于生命的本質(zhì)是化學(xué)過程，通過化學(xué)小分子調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)，理論上是最有效的方式。

圖2：化學(xué)重編程誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞

目前，化學(xué)小分子調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)已被廣泛應(yīng)用于干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究（圖3）。利用化學(xué)小分子可以實(shí)現(xiàn)譜系重編程，在體外將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元、心肌細(xì)胞和肝臟細(xì)胞等。更重要的是，化學(xué)重編程可以在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)原位誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞等，為體內(nèi)組織器官原位再生提供了新的手段。利用化學(xué)小分子可以捕獲不同發(fā)育階段的干細(xì)胞類型，建立了原始態(tài)（Na?ve）多能干細(xì)胞、潛能拓展的多能干細(xì)胞（EPS）培養(yǎng)體系，并在體外建立全能干細(xì)胞方面取得了重要進(jìn)展。此外，利用化學(xué)小分子還可以實(shí)現(xiàn)原代肝臟細(xì)胞、造血干細(xì)胞和腸道類器官等功能細(xì)胞在體外的長期維持。這些進(jìn)展充分展現(xiàn)了化學(xué)小分子在精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)方面的優(yōu)勢(shì)。

圖3：化學(xué)重編程在細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控方面的拓展應(yīng)用

展望未來，化學(xué)重編程有望為實(shí)現(xiàn)組織器官再生和對(duì)抗衰老等重大問題提供新的解決方案。通過在小鼠玻璃體腔中注射化學(xué)小分子，初步實(shí)現(xiàn)了體內(nèi)誘導(dǎo)視神經(jīng)再生。此外，在體細(xì)胞重編程至多能性狀態(tài)的過程中，衰老相關(guān)的表觀遺傳標(biāo)記會(huì)被擦除。利用化學(xué)重編程可以將來自老年個(gè)體的體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞，表明使用化學(xué)小分子逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的表觀遺傳標(biāo)記的可能性。這些工作展現(xiàn)出化學(xué)重編程在促進(jìn)再生和對(duì)抗衰老方面的潛力。未來結(jié)合多組學(xué)、深度學(xué)習(xí)和人工智能等新技術(shù)，將進(jìn)一步加速化學(xué)重編程技術(shù)在精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)方面的應(yīng)用，為解決機(jī)體再生和衰老等問題提供新的可能（圖4）。