在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所和英國卡迪夫大學(xué)的研究人員取得了重要發(fā)現(xiàn)，支持一種基于干細(xì)胞的帕金森病新療法。這種方法被稱為自體療法（autologous therapy），它使用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）---由患者自身的皮膚或血細(xì)胞制成---來替代帕金森病患者大腦中失去的神經(jīng)元。移植患者自身的細(xì)胞不需要免疫抑制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年7月的Stem Cells and Development期刊上，論文標(biāo)題為“Neurite Outgrowth and Gene Expression Profile Correlate with Efficacy of Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Dopamine Neuron Grafts”。

具體而言，這些作者利用兩名帕金森病患者的皮膚細(xì)胞制成的 iPSC制造出年輕的神經(jīng)元，并將它們成功移植到患有帕金森病的大鼠模型中。他們利用這種動物模型精確確定了 iPSC 衍生性神經(jīng)元應(yīng)在哪個發(fā)育階段移植，以成為能逆轉(zhuǎn)大鼠大腦中疾病跡象的成熟神經(jīng)元。這項新的研究為自體iPSC衍生性神經(jīng)元在人類帕金森病患者中的臨床試驗邁出了關(guān)鍵一步。

論文共同通訊作者、斯克里普斯研究所再生醫(yī)學(xué)中心主任Jeanne Loring博士說，“這篇論文報道了開發(fā)用于治療帕金森病的自體細(xì)胞替代療法的重要進(jìn)展。這些結(jié)果讓我們相信，個性化療法治療帕金森病是可行的。”

十多年來，科學(xué)家們一直在開發(fā)使用 iPSC的方法，其中iPSC可以在體內(nèi)形成任何細(xì)胞類型，用于治療以細(xì)胞缺陷或缺失為特征的多種疾病。帕金森病患者失去了大腦中產(chǎn)生一種名為多巴胺的化學(xué)信使的神經(jīng)元。

由此造成的多巴胺水平低下會導(dǎo)致帕金森病的癥狀，通常是顫抖和行動遲緩。這種疾病目前還沒有治愈這種疾病的方法，控制癥狀的治療選擇也很有限。每年有近 90000 人被診斷患有帕金森病，全球有 1000 萬帕金森病患者。

圖片來自Stem Cells and Development, 2023, doi:10.1089/scd.2023.0043。

如今，利用干細(xì)胞替代帕金森病患者大腦中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的臨床試驗已經(jīng)在進(jìn)行中，但這些臨床試驗都使用來自實驗室或捐贈者的不匹配細(xì)胞，而不是來自患者自身的細(xì)胞。

Loring說，“當(dāng)你移植來自他人細(xì)胞的神經(jīng)元時，這些細(xì)胞會被免疫系統(tǒng)排斥，需要使用免疫抑制劑，而這些藥物往往不能很好地耐受?！?/p>

Loring和論文共同通訊作者、卡迪夫大學(xué)的Mariah Lelos轉(zhuǎn)而關(guān)注患者衍生性的iPSC。在這項新的研究中，他們希望找到移植前體神經(jīng)元的最佳發(fā)育階段。

他們發(fā)現(xiàn)，使用兩個不同階段的早期神經(jīng)元祖細(xì)胞移植都能成功地移植到大腦中。然而，他們吃驚地發(fā)現(xiàn)，只有一個階段，即早期神經(jīng)元前體階段，能有效逆轉(zhuǎn)帕金森病的癥狀。再仔細(xì)觀察，他們發(fā)現(xiàn)了其中的差別：較年輕的細(xì)胞能夠更好地與其他神經(jīng)元連接。

當(dāng)這些作者研究這些細(xì)胞以確定每個神經(jīng)元前體階段都表達(dá)了哪些基因時，他們發(fā)現(xiàn)許多與神經(jīng)元分化相關(guān)的基因在較年輕的細(xì)胞中被關(guān)閉，而在較年長的細(xì)胞中被開啟。

Lelos解釋說，“在這個較早的時間點，這些細(xì)胞已準(zhǔn)備好成為神經(jīng)元，當(dāng)它們被移植到大腦中時，就會接收到開啟這些基因的信號，完成發(fā)育。這使它們能夠與宿主建立聯(lián)系。如果它們在發(fā)育過程中走得更遠(yuǎn)，它們就不再對那些最初的發(fā)育信號做出反應(yīng)。”

Loring補(bǔ)充說，“了解處于治療帕金森病最佳發(fā)育階段的神經(jīng)元前體細(xì)胞中哪些基因被開啟，有助于人們在將這些細(xì)胞移植到患者體內(nèi)之前對它們進(jìn)行篩選。”她說，“這種基因表達(dá)分析應(yīng)能大大提高移植成功的概率?！?/p>

這些發(fā)現(xiàn)可能對利用 iPSC開發(fā)亨廷頓舞蹈病、老年性黃斑變性和心力衰竭等其他疾病療法的科學(xué)家們來說也是一大福音。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Rachel Hills et al. Neurite Outgrowth and Gene Expression Profile Correlate with Efficacy of Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Dopamine Neuron Grafts. Stem Cells and Development, 2023, doi:10.1089/scd.2023.0043.