加州大學(xué)洛杉磯分校、南加州大學(xué)的研究人員在 Cell 子刊 Developmental Cell 上發(fā)表了題為：Direct androgen receptor control of sexually dimorphic gene expression in the mammalian kidney 的研究論文。

這項(xiàng)研究表明，腎臟中的基因活性存在著顯著的性別差異，尤其是在近端腎小管。通過(guò)對(duì)雄性小鼠的閹割和重新注射雄激素睪酮，研究團(tuán)隊(duì)揭示了雄激素睪酮可能是雄性更易患腎臟疾病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

該研究揭示了雄激素睪酮驅(qū)動(dòng)雄性和雌性小鼠腎臟差異的機(jī)制，描述了降低睪酮（閹割或敲除雄激素受體）如何使腎臟器官“女性化”并提高其“彈性”，該研究還發(fā)現(xiàn)，熱量限制飲食可以通過(guò)降低睪酮水平，達(dá)到類似于閹割或敲除雄激素受體的效果，減輕某些類型的小鼠腎臟損傷。

論文通訊作者、南加州大學(xué)的 Andy McMahon 教授表示，通過(guò)探索男性和女性腎臟在發(fā)育過(guò)程中如何出現(xiàn)差異，我們可以更好地了解如何解決腎臟疾病患者的性別相關(guān)健康差異。

在這項(xiàng)研究中，熊凌云和劉靜等人確定了雄性和雌性小鼠腎臟中1000多個(gè)具有不同活性水平的基因。這種差異在腎臟中的近端腎小管中最為明顯，而這一部分負(fù)責(zé)將葡萄糖和氨基酸等大部分營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)重吸收到血液中。

這些基因活性的性別差異大多是在小鼠進(jìn)入青春期時(shí)出現(xiàn)，在它們達(dá)到性成熟時(shí)變得更加明顯。因?yàn)榕缘哪I臟在面對(duì)疾病或損傷時(shí)表現(xiàn)得更好，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)腎臟的基因活性如何變得“女性化”或“男性化”很感興趣，而這項(xiàng)研究顯示，雄激素睪酮似乎是罪魁禍?zhǔn)住?/p>

為了使雄性小鼠的腎臟“雌性化”，研究團(tuán)隊(duì)使用了兩種不同的策略，一種是在青春期前閹割雄性小鼠，從而降低它們的天然睪酮水平；另一種是去除對(duì)雄激素做出反應(yīng)的細(xì)胞感受器——雄激素受體（Androgen Receptor，AR）；這兩種策略同樣有效。

通過(guò)單細(xì)胞多組學(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)確定了小鼠腎臟中介導(dǎo)近端腎小管對(duì)雄激素受體活性反應(yīng)的潛在順式調(diào)節(jié)區(qū)域和協(xié)同因子，揭示了雄激素受體介導(dǎo)了對(duì)近端腎小管的基因活性調(diào)控。

有趣的是，該研究發(fā)現(xiàn)，三個(gè)月的熱量限制（Calorie Restriction，CR），這是一種間接降低雄激素睪酮的方法，產(chǎn)生了類似的效果。因此，熱量限制也能夠減輕某些類型的小鼠腎臟損傷。

為了讓被閹割的雄性小鼠的腎臟重新變得雄性化，只需給這些小鼠注射睪酮。同樣的，注射睪酮也能讓青春期前摘除除卵巢的雌性小鼠的腎臟表現(xiàn)出一些雄性化特征。

研究團(tuán)隊(duì)還用小鼠肝臟做了一些類似實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，盡管肝臟也顯示出與性別相關(guān)的差異，但驅(qū)動(dòng)這些差異的激素和潛在因素與在腎臟中發(fā)揮作用的激素和因素非常不同。這表明，這些與性別有關(guān)的器官差異是在進(jìn)化過(guò)程中獨(dú)立出現(xiàn)的。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在人類中驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)，他們分析了來(lái)自男性和女性的捐贈(zèng)的腎臟及活檢樣本，結(jié)果顯示，在人類中，男性和女性的腎臟同樣存在著基因活性差異，而且其中一些差異基因在人類和小鼠中是重合的。

論文通訊作者 Andy McMahon 教授表示，還需要更多的工作來(lái)進(jìn)一步探索正常人類腎臟與性別有關(guān)的差異，考慮到男性和女性腎臟疾病和損傷的不同結(jié)局，這一研究方向?qū)τ谧罱K縮小這些性別相關(guān)健康差異的差距具有重要意義。