《自然-代謝》（Nature Metabolism）在線發(fā)表了中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室周海波研究組撰寫的題為Alleviating symptoms of neurodegenerative disorders by astrocyte-specific overexpression of TMEM164 in mice的研究論文。該研究鑒定出跨膜蛋白TMEM164是神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，在星形膠質(zhì)細胞中特異性過表達TMEM164可在體外抑制神經(jīng)毒性狀態(tài)星形膠質(zhì)細胞的激活，并維持星形膠質(zhì)細胞的正常功能，同時，可在阿爾茨海默病和帕金森病小鼠模型中降低活化的星形膠質(zhì)細胞的神經(jīng)毒性，并減輕相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的表型。?

星形膠質(zhì)細胞在不同的腦疾病條件下會轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌幕罨癄顟B(tài)。例如，在腦缺血模型中，星形膠質(zhì)細胞表現(xiàn)為神經(jīng)保護性亞型。而在神經(jīng)炎癥條件下，炎癥性小膠質(zhì)細胞能通過分泌IL-1α、TNF和C1q三種因子誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞激活為神經(jīng)毒性亞型，而神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞的激活或與眾多神經(jīng)退行性疾病和衰老的發(fā)生密切相關(guān)。?

盡管既往研究揭示了神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活的原因和誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡的機制，但調(diào)控神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活的關(guān)鍵因子尚未被鑒定，限制了開發(fā)通過特異性調(diào)控神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活來緩解神經(jīng)退行性疾病的成體治療策略。?

為了篩選調(diào)控神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活的關(guān)鍵靶點，研究通過整合分析神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活、去激活和再激活過程中的轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，以及多種神經(jīng)退行性疾病病人大腦的單細胞核測序數(shù)據(jù)，鑒定出跨膜蛋白TMEM164是神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活過程中的早期反應(yīng)因子，且可能與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。在體外培養(yǎng)的小鼠和人星形膠質(zhì)細胞中過表達TMEM164可以抑制神經(jīng)毒性狀態(tài)星形膠質(zhì)細胞的激活，基本維持星形膠質(zhì)細胞正常的細胞吞噬（圖1A、B）和促進神經(jīng)元突觸生長（圖1C、D）的功能，并抑制由神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡（圖1E、F），證明過表達TMEM164具有神經(jīng)保護性作用。?

為了進一步證明在體內(nèi)星形膠質(zhì)細胞中過表達TMEM164的神經(jīng)保護性作用，該研究開發(fā)了可高效且特異性的抑制特定腦區(qū)甚至全腦的神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活的AAV治療策略，并在AD和PD小鼠模型發(fā)病過程中成功阻止了神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞的活化和神經(jīng)元的死亡。

該研究首次證明了跨膜蛋白TMEM164在神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)控星形膠質(zhì)細胞激活的功能，并開發(fā)出基于AAV介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞特異性過表達TMEM164的治療神經(jīng)退行性疾病的策略，為包括阿爾茨海默病和帕金森病在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病的臨床干預(yù)提供了新的治療靶點和成體治療策略。?

研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、中國科學(xué)院、上海市科學(xué)技術(shù)委員會、上海類腦科學(xué)與類腦研究中心和神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室“揭榜掛帥”項目的資助，并獲得腦智卓越中心光學(xué)成像平臺、分子細胞技術(shù)平臺和實驗動物平臺的技術(shù)支持。?

圖1.?跨膜蛋白TMEM164調(diào)控神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞的激活。（A-B）TMEM164過表達維持星形膠質(zhì)細胞在炎癥條件下的細胞吞噬功能；（C-D）TMEM164過表達基本維持星形膠質(zhì)細胞在炎癥條件下促進神經(jīng)元突觸生長的功能；（E-F）TMEM164過表達抑制由神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。?