一篇發(fā)表在《自然·免疫》期刊上的文章提出，T細胞確實在AD病理中與小膠質(zhì)細胞有密謀，但它們是我們的友軍。

美國圣裘德兒童研究醫(yī)院遲洪波團隊發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞通過CXCL16–CXCR6信號通路，招募一群具有免疫抑制性的CD8+T細胞并維持其存活。這些CD8+T細胞通過抑制小膠質(zhì)細胞介導的炎癥反應，緩解AD病理及癥狀。

論文首頁截圖

首先，遲洪波團隊對小鼠大腦免疫細胞進行單細胞RNA測序（scRNA-seq）。

分析結(jié)果顯示，相比于野生型小鼠，AD小鼠模型（5xFAD）大腦浸潤CD8+T細胞水平更高，CD4+T細胞、γδ T細胞等其它T細胞亞群的數(shù)量沒有明顯差異。AD小鼠大腦中的CD8+T細胞數(shù)量隨年齡增長而積累，與β淀粉樣蛋白斑塊的形成同步。這些結(jié)果與之前在AD患者大腦樣本中的發(fā)現(xiàn)一致。

借助遺傳學手段使小鼠缺失不同T細胞亞群，他們發(fā)現(xiàn)，CD8+T細胞缺陷導致AD小鼠的β淀粉樣蛋白斑塊負荷增加，認知水平下降。換句話來說，CD8+T細胞能夠幫助小鼠免受AD相關(guān)的病理影響。

小鼠實驗證明T細胞大腦浸潤與AD病理相關(guān)

于是，研究者們對CD8+T細胞的“保護者”身份展開調(diào)查。

AD小鼠實驗結(jié)果顯示，CD8+T細胞進入大腦后，通過CXCL16–CXCR6信號通路與小膠質(zhì)細胞發(fā)生相互作用和通信。其中，疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細胞高表達趨化因子CXCL16，CD8+T細胞以組織特異性的方式高表達趨化因子受體CXCR6。

結(jié)合AD患者的大腦樣本以及體外實驗，研究者們發(fā)現(xiàn)，CXCL16–CXCR6信號通路是小膠質(zhì)細胞向T細胞打出的救援電話。

具體來看，在AD病理條件下，疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細胞聚集在β淀粉樣蛋白斑塊附近，并通過表達CXCL16將表達CXCR6的CD8+T細胞招募過來。

這些CD8+T細胞上的CD73、LAG3、CD39、TIGIT等免疫抑制標志物表達增加，在β淀粉樣蛋白斑塊附近落位后，抑制小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生促炎因子，從而限制AD病理中由小膠質(zhì)細胞介導的炎癥反應。

AD患者大腦樣本中，T細胞與小膠質(zhì)細胞共定位

不僅如此， CXCL16–CXCR6信號通路還是給CD8+T細胞發(fā)的一張大腦 “綠卡”，對于CD8+T細胞在大腦中的穩(wěn)定存活和積累至關(guān)重要。CXCL16–CXCR6信號通路能夠誘導進入大腦的CD8+T細胞重編程為組織駐留記憶T細胞，以高表達PD-1為特征。

當AD小鼠表達缺失CXCR6時，大腦浸潤T細胞的增殖狀態(tài)并無異常，但死亡數(shù)量大大增加，總體表現(xiàn)為水平下降；肺部、肝臟、脾臟中的T細胞水平基本沒有影響。

從AD病理和癥狀來看，CXCR6表達缺失時，AD小鼠的β淀粉樣蛋白斑塊數(shù)量增加、小膠質(zhì)細胞介導的炎癥狀態(tài)加劇，認知、記憶功能受損情況加重。

 CXCR6表達缺失時的AD病理和癥狀受影響

總之，T細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用日益受到人們關(guān)注，但目前許多研究成果都是相互矛盾的。因此，還是期盼科學家們未來能夠描繪出，不同免疫細胞類型及其亞型在AD發(fā)生和進展過程中的作用，為AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的治療方向。