牛津大學(xué)的研究人員在 Nature Genetics 期刊上發(fā)表了題為：Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution 的研究論文。

該研究通過單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)鑒定了慢性炎癥是p53基因突變的白血病進(jìn)化的驅(qū)動(dòng)因素，揭示了慢性炎癥對p53基因突變造血干細(xì)胞的一種之前未知的影響。

p53基因突變是人類癌癥中最常見的突變基因，大約一半的癌癥患者攜帶了p53基因突變。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了白血病與造血干細(xì)胞中p53基因突變之間的關(guān)系。

研究團(tuán)隊(duì)對轉(zhuǎn)化為p53基因突變的繼發(fā)性急性髓系白血?。╯AML）的骨髓增殖性腫瘤患者的造血干/祖細(xì)胞（HSPC）進(jìn)行了單細(xì)胞多組學(xué)分析，證實(shí)了慢性炎癥是一個(gè)迄今未被認(rèn)識的白血病的影響因素，它抑制了p53野生型的HSPC，同時(shí)增強(qiáng)了p53基因突變細(xì)胞的適應(yīng)優(yōu)勢，并促進(jìn)遺傳進(jìn)化。

這些發(fā)現(xiàn)將有助于對p53基因突變的白血病的風(fēng)險(xiǎn)分級、早期檢測和治療策略的制定，由于p53基因突變在癌癥患者中廣泛存在，因此也與其他癌癥類型具有廣泛相關(guān)性。

造血干細(xì)胞與炎癥

p53基因被稱為“基因組守護(hù)者”，它負(fù)責(zé)保證細(xì)胞不攜帶遺傳錯(cuò)誤，一旦細(xì)胞出現(xiàn)錯(cuò)誤，p53會(huì)啟動(dòng)DNA修復(fù)機(jī)制，當(dāng)錯(cuò)誤無法被修復(fù)時(shí)，p53將啟動(dòng)程序性細(xì)胞死亡，從而阻止細(xì)胞擴(kuò)增，防止癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

正常情況下，當(dāng)機(jī)體感知到炎癥發(fā)生中，造血干細(xì)胞（HSC）會(huì)分化為白細(xì)胞，產(chǎn)生的白細(xì)胞將有助于抵抗感染。然而，這項(xiàng)最新研究表明，在造血干細(xì)胞中存在p53基因突變的白血病患者中，炎癥導(dǎo)致了p53基因突變的細(xì)胞的選擇性擴(kuò)增，這些造血干細(xì)胞不能正常分化。

在p53基因突變的患者中，干細(xì)胞不能保持其基因組的完整性。在這種情況下，炎癥就像風(fēng)暴一樣耗盡骨髓中的正常造血干細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)攜帶p53基因突變細(xì)胞的擴(kuò)增，這最終會(huì)導(dǎo)致侵襲性癌癥的發(fā)生。

造血干細(xì)胞是如何進(jìn)化為白血病細(xì)胞的？

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用團(tuán)隊(duì)之前開發(fā)的TARGET-seq技術(shù)，該技術(shù)能夠以高分辨率區(qū)分?jǐn)y帶p53基因突變的造血干細(xì)胞，以及它們在患者疾病進(jìn)展期間的行為。

研究團(tuán)隊(duì)分析了患者捐贈(zèng)的細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)，來自更容易患白血病的患者的p53基因突變細(xì)胞顯示出與炎癥過程相關(guān)的基因的激活。然后，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中證實(shí)，當(dāng)小鼠遭受炎癥時(shí)，攜帶p53基因突變的細(xì)胞數(shù)量會(huì)增加。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)檢測了正常和突變型造血干細(xì)胞中炎癥的典型效應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，p53基因突變的造血干細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞更少，而且對細(xì)胞死亡具有抵抗力，而細(xì)胞死亡通常是由炎癥引起的。這使得突變型造血干細(xì)胞“贏得比賽”，導(dǎo)致血液中p53基因突變細(xì)胞的數(shù)量何比例增加。

該研究還發(fā)現(xiàn)了血液干細(xì)胞在受到炎癥刺激時(shí)如何保持其基因組完整性的。他們發(fā)現(xiàn)，p53基因突變改變了細(xì)胞對其DNA損傷后做出反應(yīng)的方式，使它們無法有效地修復(fù)這些遺傳錯(cuò)誤，而其中一些錯(cuò)誤幫助它們生長得更快，并促進(jìn)癌癥發(fā)展。

論文第一作者 Alba Rodriguez-Meira 博士表示，總的來說，這些發(fā)現(xiàn)為遺傳缺陷和炎癥如何在血液癌癥的發(fā)展中相互作用提供了寶貴見解。重要的是，這項(xiàng)研究為p53基因突變的白血病和許多其他癌癥類型的早期檢測和開發(fā)新的治療方法鋪平道路，從而幫助改善癌癥患者的結(jié)局。

論文通訊作者 Adam J. Mead 教授表示，我為這項(xiàng)工作感到非常自豪，它說明了前沿的單細(xì)胞技術(shù)可以為人類疾病提供新的見解。癌癥中炎癥和遺傳進(jìn)化之間的聯(lián)系具有廣泛意義，接下來的挑戰(zhàn)是確定我們?nèi)绾胃深A(yù)這一過程，以更有效地治療甚至阻止與癌癥進(jìn)展相關(guān)的炎癥。