目前，CAR-T 細胞療法已被批準用于治療五種血癌亞型。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究人員在臨床前測試中證實了這種方法的潛在療效。他們利用經(jīng)過基因改造的CAR-T細胞靶向CD45，即一種幾乎存在于所有血細胞（包括幾乎所有血癌細胞）表面上的標志物。鑒于CD45也存在于健康的血細胞中，他們利用CRISPR堿基編輯技術開發(fā)了一種稱為“表位編輯（epitope editing）”的方法，以克服CD45靶向策略所面臨的挑戰(zhàn)，否則這會導致低血細胞計數(shù)，并可能產(chǎn)生危及生命的副作用。相關研究結(jié)果于2023年8月31日在線發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy”。

他們早期的研究結(jié)果代表了對表位編輯的概念驗證，它包括改變一小部分靶CD45分子，使得CAR-T細胞不能識別它，但它仍然可以在血液免疫系統(tǒng)中正常發(fā)揮作用。

論文共同通訊作者賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院血液腫瘤學副教授Saar Gill博士說，“到目前為止，我們還沒有工具來創(chuàng)建一種針對性的細胞療法以便能夠治療所有不同形式的血液和骨髓癌癥。我們很高興能創(chuàng)造出一種新的解決方案，它可能能夠解決免疫療法中的一個主要問題，即無法靶向存在于癌細胞和健康細胞表面上的標志物。”

目前現(xiàn)有的每種基于免疫細胞的用于治療血癌的免疫療法都是根據(jù)血癌的靶抗原設計的，只針對范圍較窄的惡性血液腫瘤。比如，由賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院免疫療法教授Carl June博士在賓夕法尼亞大學開發(fā)的第一種CAR-T細胞療法靶向B細胞表面上的CD19蛋白標志物，用于治療B細胞淋巴瘤和白血病。

目前獲準治療血癌的六種 CAR-T 細胞療法中的四種靶向 CD19。另外的兩種CAR-T 細胞療法靶向BCMA 蛋白標志物，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。雖然CAR-T細胞療法已經(jīng)取得了顯著的成功，但賓夕法尼亞大學和世界各地的科學家們正在努力使它對更多患者更加有效。

June說，“目前CAR-T細胞療法的一個缺點是，每種療法都必須根據(jù)每種血癌類型的靶標單獨開發(fā)。這項新的研究為一種更通用的有可能將CAR-T細胞療法推廣到所有血癌的方法奠定了基礎?！?/p>

鑒于CD45幾乎存在于所有血細胞上，而且通常在血癌細胞上高度表達，一種消滅所有攜帶CD45細胞的治療方法將使患者失去任何血細胞，包括紅細胞、血小板、血漿，甚至是產(chǎn)生新血細胞的骨髓造血干細胞。此外，由于T細胞是表達CD45血細胞，有效靶向CD45的CAR-T細胞在輸注到患者體內(nèi)之前就會自相殘殺。

人類CD45 D1結(jié)構(gòu)域的丙氨酸突變鑒定了CART45激活所需的人類特異性氨基酸。圖片來自Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.adi1145。

為了克服這一難題，這些作者在先前研究工作的基礎上，利用CRISPR堿基編輯技術開發(fā)出了一種名為表位編輯的新策略。這涉及對CAR-T細胞和造血干細胞進行基因修飾，以改變CD45結(jié)構(gòu)或“表位”的一小部分，而CAR-T細胞原本就與CD45分子的這一小部分結(jié)合，這種修飾使得這種結(jié)合無法進行。改變后的CD45仍然有效，但與正常的CD45有足夠大的差異，以至于靶向CD45的CAR-T細胞僅能識別和攻擊正常的CD45，而無法識別和攻擊改變后的CD45。

論文第一作者Nils Wellhausen說，“這本質(zhì)上是將造血干細胞移植與CAR-T細胞療法相結(jié)合。我們的想法是，當移植到體內(nèi)時，CAR-T細胞會殺死帶有正常CD45的癌細胞，但不會自相殘殺，也不會殺死經(jīng)過基因改造的造血干細胞。這使得經(jīng)過基因改造的造血干細胞能夠開始制造新的血細胞?！?/p>

這些作者在體外的細胞培養(yǎng)物和小鼠模型中進行了大量實驗，對這一策略進行了測試。他們發(fā)現(xiàn)，這種新方法不僅能阻止靶向CD45的CAR-T細胞自相殘殺和攻擊造血干細胞，還能迅速消滅血細胞癌。在一項測試中，靶向CD45的CAR-T細胞在輸注后三周內(nèi)就消滅了白血病細胞，兩個多月后仍然存在并能殺死白血病細胞。

目前正在進行進一步的毒理學研究和其他建模研究，為這種新的CAR-T細胞療法進入1期臨床試驗前的新藥申請做準備。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Nils Wellhausen et al. Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy. Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.adi1145.

2. Expanding the Impact of CAR T Cell Therapy: An Immunotherapy Strategy Against All Blood Cancers
https://www./news/news-releases/2023/august/an-immunotherapy-strategy-against-all-blood-cancers