當(dāng)前，針AML的免疫療法靶向造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞（hematopoietic stem/progenitor cell, HSPC）或者由HSPC分化而來的髓系細(xì)胞表達(dá)的基因，這會(huì)導(dǎo)致難以忍受的脫靶毒性。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)丹娜法伯癌癥研究所的研究人員對(duì)供者HSPC進(jìn)行了基因改造，使它們能夠在針對(duì)急性髓性白血病（AML）的免疫療法中存活下來。相關(guān)研究結(jié)果于2023年8月30日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia”。

當(dāng)免疫系統(tǒng)遇到外來抗原（病原體或腫瘤的一部分）時(shí)，它會(huì)試圖識(shí)別并中和它們。免疫系統(tǒng)識(shí)別這些外來抗原中的“表位（epitope）”并發(fā)起發(fā)起免疫反應(yīng)。雖然嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）T 細(xì)胞（CAR-T）和單克隆抗體通過靶向惡性細(xì)胞上的抗原，在治療血液惡性腫瘤方面顯示出巨大的前景，但由于缺乏腫瘤特異性標(biāo)志物，它們?cè)诩毙运杓?xì)胞性白血病中的應(yīng)用受到了阻礙。這導(dǎo)致治療過程中存在損害健康細(xì)胞和組織的風(fēng)險(xiǎn)。

這些作者展示了對(duì)用于骨髓移植的供者 HSPC進(jìn)行表位改造表位改造（epitope engineering），使得HSPC或者由HSPC分化而來的髓系細(xì)胞對(duì)CAR-T 細(xì)胞或單克隆抗體具有選擇性抵抗力，因而不影響蛋白功能或調(diào)控。這種策略可以靶向白血病細(xì)胞存活所必需的基因，而不管這些基因是否也在造血干細(xì)胞上表達(dá)，這就減少有害的脫靶副作用，降低了白血病免疫逃逸的風(fēng)險(xiǎn)，從而提高治療的安全性和有效性。

表位改造可以通過堿基編輯來實(shí)現(xiàn)。圖片來自

通過進(jìn)行表位圖譜繪制和文庫(kù)篩選，他們確定了能削弱靶向 FLT3、CD123 和 KIT 的治療性單克隆抗體結(jié)合力的氨基酸變化，并優(yōu)化了堿基編輯方法，將這些氨基酸變化引入到 CD34陽(yáng)性的HSPC，使得它們保持長(zhǎng)期定植和多譜系分化能力。經(jīng)過 CAR-T 細(xì)胞治療后，他們證實(shí)了這種經(jīng)過表位編輯的HSPC的抵抗性，并同時(shí)根除了患者衍生的急性髓性白血病異種移植。對(duì)HSPC進(jìn)行表位編輯會(huì)導(dǎo)致特異性抗體結(jié)合位點(diǎn)的缺失，使它們對(duì) CAR-T 細(xì)胞和單克隆抗體產(chǎn)生抵抗性，而不會(huì)影響它們的生理表現(xiàn)、調(diào)節(jié)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。

此外，他們還表明，針對(duì)HSPC的多重表位編輯是可行的，這使得能針對(duì)多個(gè)蛋白靶標(biāo)進(jìn)行更有效的免疫治療，而不會(huì)產(chǎn)生附帶的脫靶毒性。他們認(rèn)為，表位改造不僅可能應(yīng)用于急性髓細(xì)胞性白血病，也可能應(yīng)用于其他血液惡性腫瘤，還有可能應(yīng)用于對(duì)非惡性疾病的非遺傳毒性調(diào)理（non-genotoxic conditioning）。

目前，僅 CAR-T 細(xì)胞治療的費(fèi)用就高達(dá)一百萬美元以上。雖然引入表位基因編輯方法可能會(huì)使成本增加，但如果能使得對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的總體投資更安全、更有效，就能抵消這一成本。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Gabriele Casirati et al. Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06496-5.