盡管過(guò)繼性免疫療法（adoptive immunotherapies）在針對(duì)一種不必要的譜系抗原（比如B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病中的CD19）時(shí)觀察到了相當(dāng)大的療效，但由于缺乏腫瘤限制性的抗原，這種療法的廣泛適用性受到了一定的阻礙；急性髓性白血病免疫療法能靶向作用造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞（HSPCs）或分化的髓細(xì)胞中所表達(dá)的基因，從而就會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)難以忍受的靶向或脫靶腫瘤毒性作用。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature上題為“Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia”的研究報(bào)告中，來(lái)自Dana-Farber癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究向供體造血干/祖細(xì)胞（HSPCs）這能夠引入了一種遺傳改變，從而使其能在急性髓性白血?。ˋML）的免疫療法中存活下來(lái)。

當(dāng)宿主機(jī)體的免疫系統(tǒng)遭遇外來(lái)抗原（病原體或腫瘤的一部分）時(shí)，其就會(huì)試圖識(shí)別并對(duì)其中和，抗原表位（epitopes）是這些抗原的一部分，免疫系統(tǒng)能看到抗原表位并將其視為引起機(jī)體免疫反應(yīng)的特殊靶點(diǎn)。盡管嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞和單克隆抗體在通過(guò)靶向作用“流氓細(xì)胞”的抗原在治療惡性血液腫瘤上展現(xiàn)出了巨大希望，但由于缺乏腫瘤特異性標(biāo)志物，其在AML中的應(yīng)用一直受到了阻礙，這或許就會(huì)導(dǎo)致在治療期間出現(xiàn)損傷宿主機(jī)體健康細(xì)胞和組織的風(fēng)險(xiǎn)。

科學(xué)家有望通過(guò)抗原表位編輯技術(shù)來(lái)改善CAR-T細(xì)胞和單克隆抗體療法的療效。

圖片來(lái)源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06496-5

表位工程（epitope engineering），尤其是編輯從供體機(jī)體獲得的造血干/祖細(xì)胞用于骨髓移植，或許是應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)的可能性解決方法。在HSPCs中諸如FLT3、CD123和KIT等特定基因的修飾或能改變抗原表位標(biāo)志物，但并不會(huì)改變基因的正常功能。這種方法或能通過(guò)更加有效地靶向作用癌細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)療法的安全性和有效性，同時(shí)還會(huì)保留健康細(xì)胞并減少有害脫靶的副作用。

編輯抗原表位細(xì)胞能導(dǎo)致特異性抗體結(jié)合位點(diǎn)的丟失，從而使得細(xì)胞對(duì)CAR-T細(xì)胞和單克隆抗體產(chǎn)生耐受性，且并不會(huì)影響其生理性表達(dá)、調(diào)節(jié)和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)。研究者認(rèn)為，表位工程不僅能應(yīng)用到AML中，還能應(yīng)用到非惡性疾病的非遺傳毒性調(diào)節(jié)過(guò)程中。目前超出研究范圍的是個(gè)體化醫(yī)療的成本，單單CAR-T細(xì)胞療法就需要花費(fèi)100多萬(wàn)美元，盡管引入表位基因編輯手段會(huì)提高成本，但如果其能促使CAR-T細(xì)胞療法的整體投資更安全且有效的話，或許就能抵消這一成本。

綜上，本文研究結(jié)果表明，HSPCs的多重表位工程或許是可行的，且能促使研究人員開(kāi)發(fā)更多針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的有效免疫療法，且不會(huì)產(chǎn)生重疊的腫瘤外毒性，這或許有望為治療復(fù)發(fā)性/難治性急性髓性白血病提供一定的機(jī)會(huì)，并能幫助實(shí)現(xiàn)更安全的非遺傳毒性調(diào)節(jié)。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Casirati, G., Cosentino, A., Mucci, A. et al. Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-06496-5