近日，來自德國心血管研究中心（DZHK）的團(tuán)隊(duì)首次證明了老年時(shí)左心室血管和神經(jīng)系統(tǒng)交界處出現(xiàn)的神經(jīng)退化現(xiàn)象。在壓力下，心臟更難根據(jù)心率和脈搏對相應(yīng)的需求做出反應(yīng)，也因此失去了節(jié)律，但使用抗衰老藥物可逆轉(zhuǎn)此現(xiàn)象。該研究題為“Aging impairs the neurovascular interface in the heart”，發(fā)表在Science雜志。

來源：DOI: 10.1126/science.ade4961

血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)形成復(fù)雜的、高度分支的網(wǎng)絡(luò)，這些網(wǎng)絡(luò)經(jīng)常相互依賴且在功能上相互聯(lián)系。血管-神經(jīng)排列是由作用于內(nèi)皮細(xì)胞 (EC) 的神經(jīng)源信號或者由神經(jīng)纖維排列的血管信號介導(dǎo)的，因此，信號蛋白、Eph/ephrins和血管內(nèi)皮生長因子受體 (VEGFR) 等可調(diào)節(jié)血管和神經(jīng)元，并延長或抑制軸突生長。任一分支的不平衡都會(huì)導(dǎo)致心律失常。然而，衰老是否在細(xì)胞和機(jī)制水平上對心臟神經(jīng)支配產(chǎn)生影響尚不清楚。

衰老導(dǎo)致交感神經(jīng)、

副交感神經(jīng)和感覺纖維衰退

研究人員首先探討了衰老對老年小鼠神經(jīng)密度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與3個(gè)月大的雄性幼鼠相比，18個(gè)月大的小鼠心臟的軸突密度顯著降低，在老年雌性小鼠中也觀察到神經(jīng)元密度的類似下降。

來源：DOI: 10.1126/science.ade4961

衰老引起的神經(jīng)密度降低在左心室（LV）中尤為明顯，而右心室（RV）的神經(jīng)支配在老年和年輕小鼠之間是相當(dāng)?shù)摹Ｐ耐饽^(qū)域隨年齡的下降程度不如心內(nèi)膜下和心肌區(qū)域那么強(qiáng)烈，但高倍圖像顯示老年心臟中心外膜下軸突密度也出現(xiàn)了強(qiáng)勁下降。

為了評估神經(jīng)退化開始的具體時(shí)間點(diǎn)，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)時(shí)程研究，結(jié)果顯示總神經(jīng)密度在 16 個(gè)月時(shí)就已經(jīng)下降，并在 22 個(gè)月時(shí)進(jìn)一步下降。

來源：DOI: 10.1126/science.ade4961

心臟由交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和感覺纖維支配，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，感覺神經(jīng)也隨著年齡的增長而減弱。

衰老心臟中的神經(jīng)血管相互作用

為了確定神經(jīng)密度下降是否可能繼發(fā)于年齡相關(guān)的毛細(xì)血管稀疏，研究人員對 22 個(gè)月內(nèi)的毛細(xì)血管密度進(jìn)行了組織學(xué)評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)減少不是由毛細(xì)血管稀疏引起的，而是可能繼發(fā)于毛細(xì)血管功能失調(diào)以及脈管系統(tǒng)中神經(jīng)導(dǎo)線的改變。蛋白質(zhì)表達(dá)驗(yàn)證證實(shí)了老年小鼠心臟中基因semaphorin-3A ( Sema3a )的上調(diào)并且還表明 semaphorin-3A 主要由表達(dá)在血管細(xì)胞中。

來源：DOI: 10.1126/science.ade4961

內(nèi)皮Sema3a受 miR-145 調(diào)節(jié)

并誘導(dǎo)去神經(jīng)支配

由于Sema3a的過度表達(dá)和缺失都可能導(dǎo)致心源性猝死和心室顫動(dòng)，因此作者研究了可能控制年齡誘導(dǎo)的Sema3a誘導(dǎo)的上游途徑。通過生物信息學(xué)預(yù)測以及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果證明miR-145- Sema3a軸調(diào)節(jié)衰老心臟中的心臟神經(jīng)密度。

來源：DOI: 10.1126/science.ade4961

內(nèi)皮細(xì)胞衰老誘導(dǎo)去神經(jīng)支配

分離的心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和 EC 的大量 RNA 測序數(shù)據(jù)證實(shí)，衰老標(biāo)記基因主要在衰老的心臟 EC 中上調(diào)。Sema3a的表達(dá)和其他神經(jīng)排斥因子在衰老得分最高的 EC 中得到增強(qiáng)。這表明內(nèi)皮衰老可能導(dǎo)致神經(jīng)元排斥或死亡。

為了確定干擾體內(nèi)細(xì)胞衰老是否可以預(yù)防老年心臟的心臟去神經(jīng)支配，作者用 5 mg/kg 達(dá)沙替尼和 50 mg/kg 槲皮素治療老年小鼠，這是一種抗衰老藥物組合，可通過靶向抗凋亡途徑減少衰老細(xì)胞的數(shù)量并延長體內(nèi)壽命。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Senolytic 治療導(dǎo)致衰老細(xì)胞減少的同時(shí)，老年小鼠心臟中的總神經(jīng)密度以及交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)也得到了恢復(fù)。Senolytic 治療還消除了與年齡相關(guān)的內(nèi)皮功能損傷，因?yàn)樗种屏四挲g引起的毛細(xì)血管周長的增加，并改善了離體主動(dòng)脈 EC 的生長。

來源：DOI: 10.1126/science.ade4961

在這項(xiàng)研究中，研究證明衰老會(huì)降低心臟的軸突密度。衰老引起的軸突密度下降與 miR-145 減少及其靶標(biāo)神經(jīng)元排斥信號 semaphorin-3A 的去抑制有關(guān)，后者會(huì)導(dǎo)致心臟電不穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，如果使用靶向藥物（稱為 senolytics）來限制這些“衰老”細(xì)胞的數(shù)量，神經(jīng)細(xì)胞會(huì)再次生長，心臟會(huì)重新獲得對脈搏調(diào)節(jié)的自主控制。然而，未來的研究必須證明這種療法可以在多大程度上轉(zhuǎn)移到人類身上。

總之，這些與年齡相關(guān)的神經(jīng)支配丟失可以通過用抗衰老藥物治療小鼠來逆轉(zhuǎn)，這項(xiàng)研究也幫助我們朝著更好地理解心臟病復(fù)雜機(jī)制邁出的重要一步，也開辟了預(yù)防和治療心血管疾病的新方法。

來源：DOI：10.1126/science.ade496