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糖化血紅蛋白（GHb，HbA1）是與血清中的糖類（主要指葡萄糖）結(jié)合的血紅蛋白，是血紅蛋白的糖基化產(chǎn)物。HbA1c 作為 GHb（HbA1）的一種亞型，約占總 GHb 的 60 ~ 70%，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，是 GHb 分子中最有特征性的組分。 HbA1c 可反映過去 2 ~ 3 個月的血糖水平，是糖尿病患者血糖監(jiān)測的重要指標(biāo)，并作為診斷糖尿病的參考（診斷標(biāo)準為 HbA1c ≥ 6.5%）。 表 1. HbA1c 與平均血糖的換算關(guān)系 * * 基于 507 名 1 型、2 型糖尿病和無糖尿病成人測定的 HbA1c 對應(yīng)的平均血糖濃度患者男，68 歲，反復(fù)心慌、頭暈入院。既往肝硬化、糖尿病病史，長期胰島素注射，自訴定期檢查糖化血紅蛋白正常；入院后檢查：HbA1c 5.3%，空腹 7.9 ~ 10.2 mmol/L，餐后 10.7 ~ 17.1 mmol/L；眼底檢查有糖尿病視網(wǎng)膜改變。該患者糖化血紅蛋白不高，監(jiān)測血糖卻一直偏高，這是什么原因？其實，除血糖外，還有眾多因素也會影響 HbA1c 的測定值。HbA1c 水平與血糖的關(guān)系沒有那么簡單。1958 年 Allen 等發(fā)現(xiàn)采用離子交換層析法分離人血紅蛋白，得到 3 個帶負電荷的成分，分別將其命名為 HbA1a、HbA1b 和 HbA1c，統(tǒng)稱為 HbA1。20 世紀 70 年代中期，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)是葡萄糖對 HbA 的非遺傳修飾產(chǎn)生了 HbA1c。
Hb 四聚體 β 鏈的 N 端纈氨酸是最常見的糖基化位點，占 GHb 的 80%。其余的 HbA1 是 A 鏈 N 端的 44 個氨基酸 (賴氨酸的 ε-氨基) 中的 1 個與葡萄糖、葡萄糖石磷酸、果糖-1，6-二磷酸或丙酮酸結(jié)合形成。國際臨床化學(xué)與檢驗醫(yī)學(xué)聯(lián)合會（IFCC）對 HbA1c 的定義是 ——β 鏈 N 末端的纈氨酸發(fā)生不可逆糖化反應(yīng)的血紅蛋白。β 鏈上其他位點以及 α 鏈上的位點被糖化的血紅蛋白均不認可為 HbA1c。測定糖化血紅蛋白的方法主要包括以下幾種：離子交換高效液相色譜法（E-HPLC）、親和層析高效液相色譜法（AC-HPLC）、毛細管電泳法、免疫測定法和酶法。
上述檢測 HbA1c 水平的原理可分為兩類：一種是基于 HbA1c 和非 HbA1c 所帶電荷不同，另一種是基于 HbA1c 基團的結(jié)構(gòu)不同。當(dāng) HbA1c 存在遺傳學(xué)變異或異常的化學(xué)修飾時，其測定結(jié)果會因不同的檢測方法而出現(xiàn)不同。胎兒血紅蛋白（HbF）是胚胎時期的 Hb，由 2 條 α 鏈和 2 條 γ 鏈組成。出生時，70% 的 Hb 是 HbF，6 個月后降到 5% 以下。遺傳性 HbF 持續(xù)存在的個體體內(nèi)其濃度可達到總 Hb 的 30%，而 β-地中海貧血和鐮狀細胞病患者體內(nèi) HbF 的濃度占總 Hb 的 2 ~ 20%。
血紅蛋白 β 鏈發(fā)生基因突變可導(dǎo)致血紅蛋白變異體的產(chǎn)生，包括 HbS、HbC、HbE 和 HbD 等。變異血紅蛋白對某些 HbA1c 檢測方法產(chǎn)生干擾，影響對 HbA1c 結(jié)果的解讀。在這些患者中，建議使用糖化白蛋白、自我血糖監(jiān)測或持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）等作為替代方案。表 2. 不同 HbA1c 檢測方法的檢測原理及受異常血紅蛋白的影響HbA1c 水平主要取決于以下三個因素：平均血糖水平、紅細胞壽命和血紅蛋白的糖基化速率。因此，在判讀 HbA1c 的結(jié)果時，如遇到 HbA1c 與血糖水平不一致的情況，應(yīng)考慮引起紅細胞壽命和血紅蛋白的糖基化速率改變的因素，主要包括以下方面。
GHb 在紅細胞內(nèi)的合成進程是緩慢連續(xù)進行的，任何使紅細胞壽命縮短的疾病都會使葡萄糖和 Hb 的作用時間縮短，導(dǎo)致 HbA1c 水平降低，包括急慢性失血、溶血性貧血、肝硬化、脾功能亢進、輸注鐵劑、EPO、輸血治療等。相反，鐵/維生素 B12/葉酸缺乏、慢性腎臟病引起紅細胞生成減少的患者紅細胞壽命延長，出現(xiàn) HbA1c 假性升高。如上病例中的肝硬化患者，以及風(fēng)濕病、溶血性貧血、脾腫大等疾病患者，由于疾病因素造成紅細胞生存周期縮短，HbA1c 會出現(xiàn)假性偏低，從而干擾臨床判斷。急性腎損傷或慢性腎臟病患者的血尿素氮明顯升高，尿素分解產(chǎn)生過量的氰酸鹽，導(dǎo)致 N-末端纈氨酸殘基氨甲酰化形成穩(wěn)定的氨甲?；t蛋白（caHb）。caHb 與 HbA1c 的等電點相似，對采用基于電荷原理檢測 HbA1c 的方法如電泳法形成干擾，造成 HbA1c 結(jié)果假性偏高。免疫法和親和層析法的儀器不受尿毒癥患者血中氨基甲酰 Hb 的影響。妊娠早期（12 周內(nèi)）由于同時促紅細胞生成素產(chǎn)生增加，造成紅細胞代謝旺盛，壽命縮短，年輕紅細胞增多，使得 HbA1c 下降；在妊娠晚期（28 周后）重新開始升高。因此，HbA1c 不能作為妊娠期糖尿病的診斷方法，也不宜用于反映妊娠期間的血糖控制情況。維生素 C 和維生素 E 能夠抑制血紅蛋白糖基化，致使測得的 HbA1c 水平偏低。某些抗感染治療藥物則可通過降低血漿中腫瘤轉(zhuǎn)移因子-d 水平、改善胰島素抵抗，從而降低 HbA1c 水平。利巴韋林、α-干擾素和抗逆轉(zhuǎn)錄藥物能引起溶血性貧血，使患者血 HbA1c 表現(xiàn)為較低水平。在判讀 HbA1c 時，必須要熟悉除血糖以外的影響 HbA1c 水平的因素，包括紅細胞壽命、血紅蛋白糖基化速率、血紅蛋白變異對檢測方法的影響等。臨床最常見的干擾 HbA1c 結(jié)果的因素是貧血，當(dāng) HbA1c 與患者的血糖情況不能對應(yīng)時，需結(jié)合患者的血常規(guī)、腎功能、共病及用藥情況做出正確的解讀。
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