自從發(fā)現(xiàn)一氧化氮（NO）在心血管系統(tǒng)而作用而獲得諾貝爾獎以來的25年里，研究人員一直在進(jìn)行研究來闡明這種神秘的信號分子到底是如何修復(fù)因心臟病發(fā)作、中風(fēng)或其它心血管事件而導(dǎo)致的血管受損的，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Chemical Biology上題為“Thiol-catalyzed formation of NO-ferroheme regulates intravascular NO signaling”的研究報(bào)告中，來自馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，亞鐵血紅素（heme，一種在機(jī)體循環(huán)和細(xì)胞中豐富的含鐵化合物）能結(jié)合一氧化氮并將其運(yùn)輸?shù)綑C(jī)體的血管系統(tǒng)中，這或許就能促使一氧化氮調(diào)節(jié)機(jī)體的血流、血壓和血凝的形成，以及調(diào)節(jié)可能會參與損傷血管愈合的其它信號過程。

盡管在過去三十年里，一氧化氮的信號作用已經(jīng)得到了廣泛地研究，但目前研究人員尚不清楚這種短命分子到底是如何從血液游走到血管壁的信號靶點(diǎn)的。為了解決這一差距，研究人員描述了一種稱之為一氧化氮-亞鐵血紅素（ferroheme）的穩(wěn)定一氧化氮中間體的形成過程，在動物研究中，當(dāng)給動物注射這種中間體后，一氧化氮-亞鐵血紅素就能在血液中進(jìn)行運(yùn)輸，通常會與白蛋白結(jié)合并進(jìn)入血管從而導(dǎo)致血管擴(kuò)張，從而降低機(jī)體血壓。

研究者Anthony DeMartino說道，我們都知道，一氧化氮在血液中的半衰期不到一秒時(shí)間，其必須通過一種穩(wěn)定的機(jī)制來通過血液進(jìn)入到血管中；我們研究了一氧化氮-亞鐵血紅素在檢測管中的生理產(chǎn)生過程的化學(xué)特性和動力學(xué)特征，隨后在動物模型中揭示了其是如何工作的，這就為我們所提出的假設(shè)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。為了進(jìn)行這項(xiàng)研究，研究人員決定調(diào)查

亞鐵血紅素，其以在血液中的氧氣運(yùn)輸中所扮演的角色而聞名，同時(shí)也是一氧化氮的常見信號靶點(diǎn)；研究人員將鐵血紅素（一種會引發(fā)細(xì)胞損傷的化合物的氧化形式）與一氧化氮及抗氧化劑谷胱甘肽（glutathione，在大多數(shù)細(xì)胞中含量都很高），從而來觀察其在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下是如何產(chǎn)生反應(yīng)的。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在谷胱甘肽存在的情況下，一氧化氮能通過快速與亞鐵血紅素結(jié)合而迅速反應(yīng)，從而形成一種穩(wěn)定的還原亞鐵血紅素化合物—一氧化氮-亞鐵血紅素，隨后研究人員決定測試這種化合物對一氧化氮的兩個(gè)標(biāo)志物特性的影響，即作為血管擴(kuò)張劑和作為血小板聚集（會促進(jìn)血栓形成）的調(diào)節(jié)劑。當(dāng)給小鼠注射一氧化氮-亞鐵血紅素時(shí)，這種化合物就會產(chǎn)生一定的血管舒張作用，并能增加動脈血流及降低血壓，此外，一氧化氮-亞鐵血紅素還能在人類血小板樣本中抑制血小板的聚集。研究者M(jìn)ark T. Gladwin博士說道，我們實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)研究了20多年，試圖理解一氧化氮是如何在血液和細(xì)胞中擴(kuò)展，而不會被其它自由基和血紅素結(jié)合蛋白（諸如血紅蛋白和肌紅蛋白）的反應(yīng)所破壞的。通過形成一氧化氮-亞鐵血紅素來穩(wěn)定一氧化氮，或許就能像化學(xué)飛碟一樣遠(yuǎn)距離地?cái)U(kuò)散，從而就能直接結(jié)合并激活控制血流的靶向酶類。

識別出參與機(jī)體血管健康的重要新型信號分子。

圖片來源：Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01413-3

一氧化氮-亞鐵血紅素還能與白蛋白結(jié)合，而白蛋白是機(jī)體血液中含量最豐富的蛋白質(zhì)，研究者推測，一氧化氮-亞鐵血紅素-白蛋白或能作為一種藥物來靶向作用不同的疾病狀態(tài)，其中一氧化氮的作用會受損，比如在肺動脈高壓、糖尿病和肥胖中等。研究人員一直在研究嘗試?yán)斫庖谎趸侨绾卧诩t細(xì)胞中被運(yùn)輸并調(diào)節(jié)機(jī)體血流的。這項(xiàng)研究令人最驚訝的事情之一就是谷胱甘肽所扮演的角色，即無論是在形成一氧化氮-亞鐵血紅素的新化學(xué)過程中，還是在其體內(nèi)的作用中，而想要完全理解這一點(diǎn)，后期研究人員還有很多工作需要去完成。一氧化氮有很多復(fù)雜的方面，目前研究人員尚未解開；他們都知道一氧化氮具有雙重任何的特點(diǎn)，對于機(jī)體的血管系統(tǒng)有著有益的作用，能促進(jìn)血流流向動脈和組織，也能促進(jìn)機(jī)體的免疫防御，在機(jī)體的免疫防御過程中，一氧化氮能被巨噬細(xì)胞用來殺滅入侵的細(xì)菌；與此同時(shí)，高劑量的一氧化氮也是有毒的，其能被癌細(xì)胞用來增加機(jī)體的血流，并促進(jìn)腫瘤快速生長或幫助癌細(xì)胞擴(kuò)散。

揭示一氧化氮-亞鐵血紅素作為生物學(xué)的“中間人”（middleman）或許是理解一氧化氮在機(jī)體健康狀態(tài)和多種疾病狀態(tài)下細(xì)微的信號機(jī)制的重要一步；接下來，研究人員希望能揭示一氧化氮-亞鐵血紅素是如何被運(yùn)輸?shù)窖芗?xì)胞從而誘導(dǎo)所觀察到的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的；研究人員還想進(jìn)一步研究一氧化氮-亞鐵血紅素是否能作為一種潛在的治療性手段，目前他們迫切需要開發(fā)出新型療法來治療稱之為缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injuries）的血管損傷，這些損傷是由中風(fēng)或心臟驟停后動脈缺氧所引起的，通常會導(dǎo)致永久性的組織損傷。目前有一種安全的藥物能快速恢復(fù)受影響組織中的血流，這或許就能潛在幫助減緩這些心血管事件所產(chǎn)生的破壞性影響。

綜上，本文研究中，研究人員提供了一種可替代的路徑，即通過轉(zhuǎn)移一氧化氮-亞鐵血紅素并激活載溶性鳥苷酸環(huán)化酶從紅細(xì)胞和血液中來運(yùn)輸一氧化氮。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

DeMartino, A.W., Poudel, L., Dent, M.R. et al. Thiol-catalyzed formation of NO-ferroheme regulates intravascular NO signaling. Nat Chem Biol (2023). doi：10.1038/s41589-023-01413-3