與其他Th細胞亞群相比，Treg細胞表現(xiàn)出獨特的代謝特征，維持其增殖和調(diào)節(jié)功能，同時限制向TH細胞相關(guān)的效應(yīng)程序的發(fā)育。

Treg代謝與FoxP3

雖然TH1，TH2和TH17細胞表達高水平的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1），并顯示出更高的糖酵解速率，但穩(wěn)態(tài)的Treg細胞優(yōu)先利用脂肪酸氧化（FAO）和丙酮酸依賴性氧化磷酸化（OXPHOS）來滿足其能量需求。

Foxp3通過抑制Myc基因表達和Treg細胞糖酵解來維持調(diào)節(jié)功能，從而在富含乳酸的低糖環(huán)境中賦予Treg細胞代謝優(yōu)勢。相反，通過Toll樣受體（TLR）起作用的炎癥觸發(fā)因素，通過PI3K-AKT-mTORC1途徑促進Treg細胞增殖，從而導(dǎo)致GLUT1上調(diào)和糖酵解增強。雖然GLUT1的上調(diào)促進Treg細胞擴增，但它會抑制Treg細胞調(diào)節(jié)功能并降低Foxp3的表達水平。此外，F(xiàn)oxp3的表達導(dǎo)致幾種線粒體蛋白編碼基因的上調(diào)，包括電子傳遞鏈的組成部分，反過來又推動了Treg細胞呼吸能力的增加，并增強了它們利用脂肪酸為OXPHOS提供燃料的能力。

最近，研究表明，Treg細胞中線粒體復(fù)合物III的缺失通過損害Treg細胞抑制功能而不改變Foxp3的表達來促進全身性自身免疫?？偟膩碚f：Treg細胞代謝途徑可用于治療性，以增強或制動外周耐受性。使用Foxp3缺陷小鼠進行研究，F(xiàn)oxp3缺乏使mTORC2信號傳導(dǎo)失調(diào)，并誘導(dǎo)以增強糖酵解和OXPHOS為特征的突變Treg細胞的代謝重編程。同樣，IPEX患者的FOXP3缺陷Treg細胞表現(xiàn)出mTORC2信號傳導(dǎo)失調(diào)和糖酵解增強，這兩者都在mTOR抑制劑（如雷帕霉素）治療后逆轉(zhuǎn)以重建調(diào)節(jié)功能。

Foxp3+Treg“抑制模塊”

Treg細胞靶向多種天然免疫和適應(yīng)性免疫細胞，包括CD4+和CD8+T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞、DC、肥大細胞和先天淋巴樣細胞（ILC）。Treg細胞可以通過靶向特定效應(yīng)途徑和/或反應(yīng)的各種機制來增強抑制因子功能，包括接觸依賴性機制，免疫調(diào)節(jié)細胞因子（如IL-10，TGF-β和IL-35），以及通過靶細胞的代謝擾動。

模塊1：接觸性抑制

Treg細胞接觸依賴性抑制涉及CTLA-4/LRBA軸。CTLA-4下調(diào)抗原呈遞細胞（APC）上的主要共刺激分子表達，并通過其配體CD80和CD86的細胞外在耗竭來限制共刺激信號。CTLA4還可能刺激人和鼠DC亞群中IDO表達，從而誘導(dǎo)必需氨基酸色氨酸的分解代謝使T細胞饑餓。在小鼠中，CTLA-4的Treg細胞特異性缺失導(dǎo)致致命的自身免疫性淋巴組織增生性疾病。CTLA-4雜合突變的人類受試者也表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳自身免疫性淋巴組織增生性疾病?？乖禺愋訲reg細胞還可以以CTLA-4非依賴方式從DC體內(nèi)表面物理去除同源肽MHC-II復(fù)合物。

模塊2：細胞溶解

顆粒酶/穿孔素溶解靶細胞是另一種抑制機制。同樣，表達顆粒酶的人Treg細胞已被證明在體外以穿孔素依賴性方式誘導(dǎo)靶細胞殺傷。這種機制可能與噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）患者的嚴(yán)重免疫失調(diào)有關(guān)，其致病突變（包括穿孔素基因中的突變）可能導(dǎo)致Treg細胞溶解功能缺陷。

模塊3：可溶性中間體

Treg細胞也通過可溶性中間體發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。CD39和CD73協(xié)同作用，產(chǎn)生免疫抑制性嘌呤核苷腺苷。反過來，腺苷通過T細胞上表達的高親和力G蛋白偶聯(lián)（GPRC）腺苷A2A受體（A2AR）發(fā)出信號，以cAMP依賴性方式介導(dǎo)抑制性信號傳導(dǎo)。

模塊4：抑制性細胞因子

Treg抑制效應(yīng)中，IL-10和TGF-β是其中最重要的抑制性細胞因子。Treg細胞來源的IL-10，抑制包括結(jié)腸、皮膚和肺在內(nèi)的環(huán)境界面的免疫高反應(yīng)性。IL-10缺陷Treg細胞的小鼠發(fā)生自發(fā)性結(jié)腸炎，并在氣道中表現(xiàn)出更高的免疫介導(dǎo)反應(yīng)性。同樣，Treg細胞中IL-10R受體的消融會損害STAT3磷酸化，并導(dǎo)致TH17免疫應(yīng)答選擇性失調(diào)，并伴有重度免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎的發(fā)生。此外，IL-10可能通過增強Foxo1核定位和增強STAT3信號傳導(dǎo)來促進Foxp3+iTreg細胞的擴增和功能。在人類受試者中，IL-10/IL10R基因突變與慢性胃腸道炎癥性疾病有關(guān)，例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。

參考資料

Peter Georgiev et al, Regulatory T Cells: the Many Faces of Foxp3, Journal of Clinical Immunology，https:///10.1007/s10875-019-00684-7 Charbonnier LM, Cui Y, Stephen-Victor E, Harb H, Lopez D, Bleesing JJ, et al. Functional reprogramming of regulatory T cells in the absence of Foxp3. Nat Immunol . 2019 Sep;20(9):1208-1219. Howie D, Cobbold SP, Adams E, Ten Bokum A, Necula AS,Zhang W, et al. Foxp3 drives oxidative phosphorylation and protection from lipotoxicity. JCI Insight. 2017;2(3):e89160 PD-L2 controls peripherally induced regulatory T cells by maintaining metabolic activity and Foxp3 stability，Nature Communications ，(2022) 13:5118

來源：閑談 Immunology