在現有的免疫療法中，CAR-T 細胞療法被證明對某些血癌非常有效，但僅對一半的患者有用。其中一個主要原因是這些在體外經過人工改造的T細胞過早出現功能障礙。

在一項新的研究中，來自瑞士日內瓦大學、洛桑大學、日內瓦大學醫(yī)院和沃州大學醫(yī)院的研究人員發(fā)現了延長CAR-T細胞功能的方法。通過抑制一種非常特殊的代謝機制，他們成功地制造出了具有增強免疫記憶的 CAR-T 細胞，能夠更長時間地對抗腫瘤細胞。這些非常有前景的成果于2023年9月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation”。

CAR-T細胞免疫療法是指從癌癥患者身上提取免疫細胞（通常是T細胞），在實驗室中對它們進行基因改造，以增強它們識別和對抗腫瘤細胞的能力，然后重新將它們灌注到患者體內。然而，與其他類型的免疫療法一樣，許多患者對這種治療沒有反應或出現癌癥復發(fā)。

論文共同通訊作者、日內瓦大學醫(yī)學院醫(yī)學系研究員Mathias Wenes解釋說，“CAR-T細胞必須在大規(guī)模增殖后才能施用。但患者的病史與這種增殖過程相結合，使這些細胞精疲力竭：它們達到了一種終末分化的狀態(tài)，這預示著它們生命周期的結束，而沒有給它們留下時間來決定存活?！?/p>

癌細胞和免疫細胞的共同機制

在缺氧的情況下，癌細胞會求助于一種非常特殊的生存機制：它們會通過一種稱為“還原羧化（reductive carboxylation）”的化學反應，代謝一種稱為谷氨酰胺（glutamine）的氨基酸作為替代能源。

論文第一作者、洛桑大學腫瘤學系ing-Chih Ho教授實驗室的博士生Alison Jaccard解釋說，“免疫細胞和癌細胞的代謝相當相似，這使它們能夠快速增殖。我們在這項新研究中確實發(fā)現了T細胞也使用這種機制。”

Wenes總結道，“為了研究還原羧化的作用，這些作者在白血病和多發(fā)性骨髓瘤這兩種血癌的小鼠模型中抑制了CAR-T細胞的這種代謝機制。我們改造后的CAR-T細胞增殖正常，沒有失去攻擊能力，這表明還原羧化對它們來說并不重要?！?/p>

用CAR-T細胞治愈小鼠

此外，用這種方法治療的小鼠幾乎治愈了癌癥，這一結果遠遠超出了這些作者的預期。“沒有了還原羧化，CAR-T細胞不再像以前那樣分化，并能更長時間地保持抗腫瘤功能。這也是我們發(fā)現的核心所在，它們往往會轉化為記憶T細胞，即一種保留了對需要攻擊的腫瘤元素的記憶的免疫細胞?！?/p>

圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06546-y。

記憶 T細胞在次級免疫反應中發(fā)揮著關鍵作用。它們保留了之前遇到的病原體的記憶，并能在病原體---比如病毒，也包括致瘤病原體---再次出現時重新激活，從而提供更持久的免疫保護。“同樣的原理也適用于 CAR-T 細胞：它們分化為記憶細胞的數量越多，抗腫瘤反應就越有效，臨床療效就越好。因此，CAR-T 細胞的分化狀態(tài)是治療成功與否的關鍵因素?！?/p>

代謝與基因表達之間的交談

我們每個細胞中的 DNA 在展開后長度約為兩米。為了適應微小的細胞核，DNA 被壓縮在稱為組蛋白的蛋白周圍。為了進行基因轉錄，特定的 DNA 區(qū)域需要解開，而這是通過對組蛋白進行修飾來實現的。

當 T 細胞被激活時，組蛋白修飾就會發(fā)生，這一方面使 某些DNA區(qū)域壓縮，阻止基因轉錄，確保長壽；另一方面開放其他一些DNA區(qū)域，允許基因轉錄，驅動它們的炎癥和殺傷功能。還原羧化直接作用于代謝物---對組蛋白進行修飾的較小化學成分---的生成，從而影響 DNA 的包裝，阻止對長壽基因的訪問。抑制還原羧化可維持這些基因的開放，促進它們轉變?yōu)殚L壽記憶 CAR-T細胞。

這些作者用來阻止還原羧化的IDH2抑制劑是一種已被批準用于治療某些癌癥的藥物。他們總結道，“因此，我們建議對這種藥物進行重新利用，以擴大它的使用范圍，并在體外培育出更強大的 CAR-T 細胞。當然，它們的療效和安全性還需要在臨床試驗中進行測試，但我們對此抱有很大的希望?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Alison Jaccard et al. Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06546-y.

2. Strengthening artificial immune cells to fight cancer
https://www./medias/en/2023/renforcer-les-cellules-immunitaires-artificielles-pour-contrer-le-cancer