中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心賀焯皓課題組和美國賓夕法尼亞大學Virginia M.-Y. Lee實驗室合作，在Science translational medicine上，發(fā)表了題為A microtubule stabilizer ameliorates protein pathogenesis and neurodegeneration in mouse models of repetitive traumatic brain injury的研究論文，報道了重復性創(chuàng)傷性腦損傷（repetitive traumatic brain injuries，rTBI）可以誘導生理tau蛋白發(fā)生阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）相關的病理變化，并進一步促進tau病理性傳播。同時，研究發(fā)現(xiàn)，在慢性創(chuàng)傷性腦?。–hronic traumatic encephalopathy，CTE）、肌萎縮性脊髓側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）以及相當一部分AD病人腦中出現(xiàn)的TDP-43病理蛋白隨后出現(xiàn)。而rTBI引起的微管穩(wěn)定性丟失在此過程中具有重要作用，這提示保持微管適當?shù)姆€(wěn)定性是干預相關的tau蛋白病的潛在策略。

有一大類神經(jīng)退行性疾病，包括AD、CTE以及額顳葉變性（Frontotemporal lobar degeneration， FTLD）等，均以富集于軸突的微管結合蛋白tau的病理性沉積為特征。這類疾病被統(tǒng)稱為tau蛋白?。╰auopathy）。在這些疾病的發(fā)病過程中，tau蛋白會發(fā)生異常的錯誤折疊，形成病理性的多聚體結構，并進一步招募更多生理性正常tau蛋白形成穩(wěn)定的病理性纖維，繼而以類似朊蛋白的模式在腦內的擴散傳播。這些具備模板作用和自我擴增能力的tau蛋白被視為病理發(fā)生過程中的“種子”。Tau蛋白的病理傳播程度和范圍與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展進程密切相關，但調控這一過程的機制尚不清楚。tau蛋白病理種子如何形成，哪些因素引發(fā)或促進tau蛋白病理發(fā)生，是AD及相關神經(jīng)退行性疾病研究領域的核心問題。

同時，多數(shù)tau蛋白病為散發(fā)性，沒有明顯的家族性遺傳致病突變。而CTE常見于經(jīng)歷過rTBI的個體中，其組織病理學與AD和FTLD患者形似。臨床證據(jù)提示TBI與包括AD在內的多種tau蛋白病的病理發(fā)生機制具有關聯(lián)性。

該研究改進發(fā)展了新型的rTBI小鼠模型。該工作在常用的tau蛋白疾病模型小鼠PS19中觀察到類似人類腦中的病理特征，如膠質細胞激活，神經(jīng)元和軸突損傷等。在探討TBI的發(fā)病機制時，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)TBI處理后，老年而不是年輕PS19小鼠會表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)元胞體纖維纏結（Neurofibrillary tangles，NFT）狀的tau蛋白病理。進一步，實驗發(fā)現(xiàn)，年老而非年輕的PS19小鼠腦內已可檢測到不可溶的磷酸化tau蛋白，提示已有病理“種子”產(chǎn)生（圖1）。于是，假設TBI可以促進病理種子“生根發(fā)芽”。

進一步的研究采用預先注射的方式，分別在年輕PS19小鼠和WT小鼠腦內立體定位注射外源性tau蛋白種子，然后施加TBI處理加以驗證，均得到相同結果即TBI促進tau病理蛋白的形成和傳播。

研究進而對未播種任何外源tau蛋白種子的WT小鼠進行TBI處理，發(fā)現(xiàn)在視神經(jīng)束（optic tract），TBI處理誘導了tau病理蛋白產(chǎn)生及組織萎縮，說明神經(jīng)病變的發(fā)生。

這些驗證有力證明了TBI能夠誘導Tau蛋白的異常聚集和傳播。無論是外源性tau病理種子誘導的還是未播種tau蛋白種子的實驗，均提供了關聯(lián)TBI和tau蛋白相關疾病病理發(fā)生機理的證據(jù)。

研究進一步顯示，在腦外傷的早期階段，盡管幾乎無法檢測到tau病理蛋白的存在，但微管完整性已發(fā)生變化，使用能夠透過血腦屏障的微管穩(wěn)定劑可以修復微管損傷，從而減少TBI引起的tau蛋白病理的進一步發(fā)展。此外，長期使用這種穩(wěn)定劑還可以挽救TBI誘導的神經(jīng)變性、功能丟失。這些實驗結果提示微管破壞可能是tau蛋白病理發(fā)生的上游事件，并在該病理發(fā)生過程中發(fā)揮關鍵作用。

該研究證明了TBI促進病理性tau蛋白的形成和神經(jīng)退行性變化的發(fā)生，揭示了TBI與tau蛋白相關疾病之間的關聯(lián)，提供了剖析tau蛋白病病理發(fā)生機理的新角度。該成果闡明了微管損傷在這一過程中的關鍵作用，提示了微管穩(wěn)定性或在調控tau蛋白異常聚集和傳播過程中具有重要作用。該研究發(fā)現(xiàn)通過使用能夠透過血腦屏障的微管穩(wěn)定劑，能夠減輕TBI引發(fā)的神經(jīng)病理損傷，這為將微管穩(wěn)定劑作為干預TBI相關的神經(jīng)退行性疾病如AD和CTE的潛在治療策略提供了依據(jù)。

研究工作得到國家自然科學基金委員會、中國科學院、上海市科學技術委員會等的支持。

圖1.?rTBI在老年PS19小鼠而非年輕PS19小鼠中誘導NFT形