從遺傳學(xué)角度來講，我們每個人都是彼此不同的個體，這是因為我們機(jī)體的DNA序列中存在著微小的變異，即所謂的遺傳突變，其中一些突變會產(chǎn)生我們能看到和理解的巨大影響，從我們眼睛的顏色到患精神分裂癥的風(fēng)險等。多年來，科學(xué)家們研究了成千上萬人機(jī)體的整個基因組（全基因組關(guān)聯(lián)性研究，GWAS），發(fā)現(xiàn)了近5000個遺傳突變或與人類精神分裂癥發(fā)生有關(guān)。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell Genomics上題為“Systematic investigation of allelic regulatory activity of schizophrenia-associated common variants”的研究報告中，來自北卡羅來納大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了到底是哪些突變會對機(jī)體患精神分裂癥產(chǎn)生因果關(guān)系的影響，他們發(fā)現(xiàn)，一些基因突變會調(diào)節(jié)或改變參與精神分裂癥有關(guān)的基因表達(dá)；這項研究也標(biāo)志著科學(xué)家們在理解人類精神分裂癥的遺傳基礎(chǔ)方面邁出了重大的一步。

研究者Hyejung Won教授說道，我們的研究結(jié)果不僅深入揭示了基因錯綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)藍(lán)圖，還提出了一種突破性的方法來解析遺傳突變對精神分裂癥個體機(jī)體中基因調(diào)節(jié)的累積效應(yīng)。這一理解或能潛在為未來更精確的干預(yù)和療法的開發(fā)鋪平道路，如今精神分裂癥的治療方案非常有限，而且有些人對現(xiàn)有的藥物也并沒有反應(yīng)。文章中，研究人員通過進(jìn)行GWAS研究探索了已經(jīng)與人類精神分裂癥風(fēng)險相關(guān)的基因突變。

研究者的目的在于尋找一種方法將無意義的突變與那些有可能對精神分裂癥發(fā)病有重要影響的生物活性的突變區(qū)分開來，這一點并不容易，其中原因有幾個，其中之一就是遺傳變異通常遺傳自父母親那里，因此，緊挨著的兩個遺傳突變或許就與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)，一個可能對于在精神分裂癥中扮演重要角色的基因表達(dá)非常重要，而另一個突變則可能在精神分裂癥發(fā)生過程中并沒有發(fā)揮任何作用。為了解決這一問題，研究人員使用了一種名為大規(guī)模平行報告試驗（MPRA，massively parallel reporter assay）的特殊技術(shù)，該技術(shù)從本質(zhì)上來講就是一種基因測序技術(shù)，其能解析哪些突變會誘導(dǎo)基因表達(dá)，哪些則不會；為了使用這些方法，研究人員將5000個突變引入到了培養(yǎng)皿中的人類腦細(xì)胞中，這些細(xì)胞對于早期的大腦發(fā)育至關(guān)重要。

科學(xué)家在理解人類精神分裂癥遺傳特征上取得重大進(jìn)展。

圖片來源：Cell Genomics (2023). DOI:10.1016/j.xgen.2023.100404

這些突變體可能也不可能會引起下游基因和遺傳條形碼的表達(dá)，一種擁有20bp DNA序列的條形碼對于每一個突變體都是獨一無二的，而且研究人員就是利用其來區(qū)分變異序列的；MPRA能揭示具有實際生物學(xué)效應(yīng)的439個遺傳突變，這就意味著其能夠改變基因的表達(dá)。從傳統(tǒng)上來講，科學(xué)家們就能利用其它表觀遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，比如轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合和生化定義增強子，從而來識別出具有生物學(xué)效應(yīng)的變異。然而，這些傳統(tǒng)方法無法預(yù)測研究人員所識別出的具有生物學(xué)效應(yīng)的大部分遺傳突變，研究者的工作揭示了大量尚未開發(fā)的具有生物學(xué)效應(yīng)的突變體。為了理解這些突變是如何共同影響基因活性的，研究者Won等人開發(fā)了一種新型模型，其能將來自MPRA的數(shù)據(jù)與腦細(xì)胞中的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)（對于腦細(xì)胞DNA組裝方式非常重要的遺傳信息）結(jié)合在一起，通過使用這種方法，研究人員就能將這些439個突變體與基因如何開啟或關(guān)閉表達(dá)聯(lián)系起來。

研究者表示，精神分裂癥是一種高度遺傳的復(fù)雜疾病，找到這439個潛在的致病性突變或許就是一大進(jìn)步，但研究人員后期還有大量工作需要去完成，從而闡明導(dǎo)致個體患上精神分裂癥的復(fù)雜遺傳結(jié)構(gòu)；有了這些信息，研究人員就能開始理解這種復(fù)雜疾病背后的生物學(xué)機(jī)制，從而最終開發(fā)出新型靶向性療法了。綜上，本文研究中，研究人員提出了一種接觸無障礙的模型，其能將MPRA測定的等位基因活性與機(jī)體的神經(jīng)元染色質(zhì)結(jié)構(gòu)相結(jié)合。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Jessica C. McAfee, Sool Lee, Jiseok Lee, et al. Systematic investigation of allelic regulatory activity of schizophrenia-associated common variants, Cell Genomics (2023). DOI:10.1016/j.xgen.2023.100404