肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，每年約有180萬(wàn)人死于肺癌。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見(jiàn)的亞型，約占所有肺癌的85%，其中肺腺癌（LUAD）和肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）是NSCLC的兩個(gè)主要亞型。

雖然PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在局部或轉(zhuǎn)移性晚期NSCLC患者中顯示出前所未有的療效，但只有約20%的患者對(duì)這些免疫療法有反應(yīng)并受益。NSCLC患者對(duì)抗PD-1/PD-L1免疫療法的潛在耐藥機(jī)制尚不清楚。新的研究證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境（TME）在調(diào)控腫瘤進(jìn)展和對(duì)免疫治療的反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

根據(jù)腫瘤中浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的數(shù)量、PD-L1的表達(dá)水平，可以將腫瘤分為兩種類型——非炎癥性腫瘤（也叫做冷腫瘤）和炎癥性腫瘤（也叫做熱腫瘤）。冷腫瘤對(duì)免疫療法具有耐藥性，而熱腫瘤對(duì)免疫療法敏感。將冷腫瘤重編程為熱腫瘤，可以顯著改善對(duì)免疫療法的反應(yīng)，從而可能使更多癌癥患者受益。

2023年9月25日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院張金方教授、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院魏文毅教授及Gordon Freeman教授等在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上發(fā)表了題為：Targeting METTL3 reprograms the tumor microenvironment to improve cancer immunotherapy 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，靶向抑制METTL3，能夠?qū)⒗淠[瘤微環(huán)境重編程為熱腫瘤，讓非小細(xì)胞肺癌對(duì)抗PD-1免疫療法重新變得敏感。而臨床上表現(xiàn)出低METTL3表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者接受抗PD-1免疫療法的預(yù)后也更好。 

這些結(jié)果提示我們，靶向METTL3可作為改善非小細(xì)胞肺癌這種冷腫瘤的免疫治療效果的有前途的新策略。

冷腫瘤以TIL數(shù)量少、PD-L1低表達(dá)、MHC-I低/缺陷、低腫瘤突變負(fù)擔(dān)和大量免疫抑制細(xì)胞（例如骨髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）為特征，其對(duì)免疫療法具有耐藥性。而熱腫瘤通常表現(xiàn)為T(mén)IL數(shù)量多、PD-L1高表達(dá)、MHC-I高/完整、高腫瘤突變負(fù)擔(dān)和低免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)，其對(duì)免疫療法敏感。將冷腫瘤重編程為熱腫瘤，可以顯著改善對(duì)免疫療法的反應(yīng)，從而可能使更多癌癥患者受益。

METTL3/ METTL14介導(dǎo)的m6A修飾，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，并影響包括腫瘤發(fā)生在內(nèi)的各種生理病理過(guò)程。

METTL3在多種癌癥類型中起促腫瘤作用，但也有報(bào)道指出METTL3具有抑制腫瘤功能，這提示了METTL3在腫瘤發(fā)生中的作用仍有待進(jìn)一步闡明。

之前有研究顯示，在體外培養(yǎng)細(xì)胞和免疫缺陷小鼠的異種移植腫瘤模型中，METTL3是促進(jìn)肺癌發(fā)展的致癌基因。近期一項(xiàng)研究利用生物信息學(xué)方法對(duì)NSCLC中m6A調(diào)控因子與腫瘤微環(huán)境的相關(guān)性進(jìn)行了分析，但并沒(méi)有實(shí)驗(yàn)證據(jù)。METTL3是否以及如何調(diào)控肺癌的腫瘤微環(huán)境和對(duì)免疫治療反應(yīng)，仍然是未知的。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用肺癌皮下移植小鼠模型、肺癌原位小鼠模型和基因工程小鼠模型來(lái)表征METTL3對(duì)肺癌腫瘤微環(huán)境的調(diào)控和對(duì)免疫療法的反應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌中，METTL3通過(guò)提高促腫瘤趨化因子來(lái)招募免疫抑制細(xì)胞，并以m6A依賴的方式降低PD-L1表達(dá)，從而形成冷腫瘤的腫瘤微環(huán)境。而抑制METTL3，能夠?qū)⒗?a >腫瘤免疫微環(huán)境重編程為熱腫瘤狀態(tài)，從而使NSCLC對(duì)PD-1免疫療法重新變得敏感。

具體來(lái)說(shuō)，METTL3提高了促癌趨化因子（包括CXCL1、CXCL5和CCL20）的表達(dá)，并以m6A依賴的方式破壞PD-L1的mRNA，從而形成一個(gè)冷腫瘤微環(huán)境。而使用STM2457（METTL3的特異性小分子抑制劑）抑制METTL3蛋白，或使用shRNA降低METTL3表達(dá)水平，均能夠?qū)⒗淠[瘤免疫微環(huán)境重編程為熱腫瘤狀態(tài)，使抗PD-1免疫治療在多種非小細(xì)胞肺癌小鼠模型中更有效。 

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，臨床上表現(xiàn)出低METTL3表達(dá)的NSCLC患者接受抗PD-1治療的預(yù)后更好。 

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了靶向METTL3可作為改善非小細(xì)胞肺癌這種冷腫瘤的免疫治療效果的有前途的新策略。

武漢大學(xué)中南醫(yī)院張金方教授、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院魏文毅教授及Gordon Freeman教授為論文共同通訊作者，張金方教授課題組博士后俞海生，哈佛大學(xué) Liu Jing、Bai Xia，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心馬志強(qiáng)為論文第一作者。