2022年，美國重啟「抗癌登月」計劃，目標(biāo)是在未來的25年內(nèi)將癌癥死亡率降低50%。事實上，在過去的十幾年里，伴隨著第一輪「抗癌登月」計劃，全球腫瘤領(lǐng)域的研究實現(xiàn)了井噴式增長。同期，中國腫瘤領(lǐng)域研究也突飛猛進。

2012-2021年間，全球癌癥研究總量（以論文產(chǎn)出衡量）增長了333%，就絕對數(shù)量而言，中國論文發(fā)表量排名第一，占總發(fā)表量的18%。但值得注意的是，在中國發(fā)表的所有癌癥研究中，僅有17%的研究具有國際合著者[1]。

以腫瘤免疫治療領(lǐng)域為例，從2012年到2021年，全球免疫檢查點（ICI）藥物相關(guān)臨床研究的論文發(fā)表總量從161篇增加到447篇，增長177%。截至2022年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理（FDA）批準(zhǔn)了9種ICI藥物上市，這些藥物的關(guān)鍵臨床試驗均由歐美學(xué)者主導(dǎo)，其中僅有7%的論文有中國學(xué)者參與。

同時還可以看到，這些關(guān)鍵臨床試驗招募的患者之中，中國的患者占比<10%。再看在中國獲得上市許可的8種中國原研的ICI藥物，也僅有不到6%的研究論文有歐美地區(qū)的學(xué)者參與[1]。

由此可見，中國腫瘤研究雖然在數(shù)量上已經(jīng)領(lǐng)跑全球，但缺乏具有國際影響力的高質(zhì)量研究，更缺乏中國學(xué)者領(lǐng)銜的全球研究。

頂級學(xué)術(shù)期刊是醫(yī)學(xué)象牙塔上的明珠，其審稿的高標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)要求，讓絕大部分研究與頂刊無緣。那些最終成功登頂?shù)难芯看蠖嗑哂懈淖兗膊≈委煾窬值纳钸h(yuǎn)意義。對于研究者來說，登上頂刊是彰顯全球影響力的最佳注腳。

《柳葉刀》雜志（THE LANCET）和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）是綜合醫(yī)學(xué)期刊無可爭議的頂流。在WOS發(fā)布的最新期刊引用報告（JCR 2022）中，《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》分別以168.9和158.5的影響因子（IF）穩(wěn)居TOP梯隊。

2023年時值《柳葉刀》創(chuàng)刊200周年，《柳葉刀》邀請了中國的醫(yī)生分享他們與《柳葉刀》的故事。這樣的故事是中國醫(yī)生期待圓夢頂刊的一個縮影。

在過去的200年中，共有約1500篇腫瘤領(lǐng)域的臨床研究登上兩大頂刊，其中約400篇III期臨床研究。這些研究幾乎塑造了現(xiàn)代腫瘤治療的格局。對于中國臨床腫瘤學(xué)者來說，登上頂刊之路可謂充滿挑戰(zhàn)。

中國學(xué)者主導(dǎo)的腫瘤研究在頂刊上的高光時刻主要聚焦在鼻咽癌領(lǐng)域。2016年，由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授帶領(lǐng)的一項治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的III期研究（吉西他濱聯(lián)合順鉑對比氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑）登上《柳葉刀》[2]，成為我國臨床腫瘤學(xué)界在《柳葉刀》主刊上發(fā)表的具有獨立知識產(chǎn)權(quán)（第一作者和通訊作者均為中國學(xué)者）的首個大型多中心臨床研究。

2019年，中山大學(xué)附屬腫瘤防治中心馬駿教授帶隊的另一項鼻咽癌III期研究（吉西他濱聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療）登上了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[3]，成為《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》歷史上首篇第一和通訊作者均來自中國大陸的腫瘤領(lǐng)域臨床研究。

中國腫瘤臨床研究在兩大頂刊上的「零」的突破都出現(xiàn)在鼻咽癌領(lǐng)域，絕非偶然。中國是鼻咽癌大國，全球80%的鼻咽癌患者在中國，中國廣東和香港是全球鼻咽癌發(fā)病率最高的地區(qū)。大量患者的治療需求推動了中國本土的臨床研究，中國學(xué)者經(jīng)歷了持續(xù)多年的探索最終走在了世界前列。

不過美中不足的是，這幾項登上頂刊的臨床研究均在中國的研究中心開展，并非國際多中心研究；由于鼻咽癌領(lǐng)域缺乏創(chuàng)新藥物，以上研究均基于傳統(tǒng)的放、化療。但是放眼到全球視野，鼻咽癌年新發(fā)病例僅13萬，除中國之外，西方對于鼻咽癌研究探索的需求與肺癌、肝癌等大癌種還是有差距的。

與鼻咽癌類似，肝癌也是中國集中、高發(fā)的癌種，不同的是，肝癌的年新增病例約為鼻咽癌的7倍。在兩大頂刊200年來的激蕩中，肝癌系統(tǒng)治療的突破幾乎都壓縮在了過去的15年。15年來，共有7項肝癌系統(tǒng)治療的研究因其開創(chuàng)性登上了兩大頂刊，直接塑造了肝癌系統(tǒng)治療的格局。

黎明前的第一道曙光誕生于2008年，索拉非尼治療晚期肝癌的III期SHARP研究登上了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[4]。破曉后，2016年，瑞戈非尼治療索拉非尼耐藥患者的III期研究RESORCE研究獲得陽性結(jié)果，發(fā)布于《柳葉刀》[5]；2018年，卡博替尼治療經(jīng)治晚期肝癌的III期研究，以及侖伐替尼與索拉非尼的頭對頭III期研究REFLECT分別見刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》、《柳葉刀》兩大頂流[6,7]。

隨著腫瘤免疫治療的興起，2017年，納武利尤單抗治療晚期肝癌的I/II期臨床研究CheckMate 040登上了《柳葉刀》，開啟了肝癌免疫治療的時代[8]。

2020年，IMbrave150研究 (阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗) 又在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》閃亮登場[9]，成為首個在晚期肝癌治療中報告陽性結(jié)果的免疫聯(lián)合治療的III期臨床研究，開啟了肝癌免疫聯(lián)合治療的新格局。IMbrave150 結(jié)果公布之后，陸續(xù)又有幾項免疫聯(lián)合治療的III期研究公布，但再難登頂。

視角從全球聚回至中國，我們可以關(guān)注到，作為肝癌大國，在2012-2023年間，中國學(xué)者發(fā)起的肝癌II期及II期以上的臨床研究有269個，位列世界第一。但回顧肝癌領(lǐng)域頂刊研究論文，會發(fā)現(xiàn)中國學(xué)者多以「配角」身份出現(xiàn)。

2023 年 ，CARES-310研究（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼，「雙艾」組合）登上了《柳葉刀》[10]。CARES-310研究不但斬獲了迄今免疫聯(lián)合治療關(guān)鍵III期臨床研究的最長OS，還為陰云密布的免疫聯(lián)合小分子抗血管藥物治療帶了巨大的生機。成為首個在晚期肝癌領(lǐng)域獲得陽性結(jié)果的免疫聯(lián)合小分子抗血管藥物治療方案，同時也是《柳葉刀》創(chuàng)刊 200 年來，腫瘤學(xué)領(lǐng)域由中國學(xué)者主導(dǎo)的國際性 III 期臨床研究首次問鼎其主刊 ，實現(xiàn)了中國腫瘤臨床研究頂刊之旅的又一個重要突破。

在2017到2023年間，免疫治療在肝癌領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)布了眾多研究成果，可謂星光熠熠，在這種情況下登上頂刊并非易事。作為中國臨床腫瘤研究頂刊之旅的又一破局者，CARES-310研究對于中國腫瘤研究具有重要的參考價值。那么，就讓我們嘗試來拆解CARES-310研究登頂之路上的關(guān)鍵因素，以資借鑒。

關(guān)鍵因素一：「雙艾」組合有扎實的早期研究，為CARES-310研究提供了連貫的學(xué)術(shù)證據(jù)鏈。在CARES-310研究開展之前，「雙艾」組合已經(jīng)走過了從機制研究，到I、II期研究的嚴(yán)謹(jǐn)研究步驟。

2019年，阿帕替尼臨床前研究顯示，低劑量阿帕替尼可以促進腫瘤血管正常化、緩解腫瘤缺氧微環(huán)境并抑制腫瘤生長，同時還可以增加腫瘤內(nèi)的T淋巴細(xì)胞浸潤數(shù)量；低劑量阿帕替尼聯(lián)合PD-1/PD-L1通路阻斷治療可以顯著延緩腫瘤生長，延長荷瘤小鼠生存期[11]。

在隨后的I期劑量遞增研究中，確定了阿帕替尼在肝癌聯(lián)合治療方案中的劑量（250mg）[12]。后續(xù)的Ib/II期研究發(fā)現(xiàn)，「雙艾」在晚期肝癌治療中具有良好的抗腫瘤活性[13]。同期的II期RESCUE研究進一步證實，「雙艾」在晚期肝癌一線和二線治療中顯示出優(yōu)異的療效和可控的安全性[14]。在扎實的早期研究基礎(chǔ)上，CARES-310研究才順勢起航。正是這個小心求證，穩(wěn)步推進的過程，造就了CARES-310研究PFS、OS雙終點陽性的亮眼成績，也促成其《柳葉刀》的登頂之旅。

關(guān)鍵因素二：CARES-310研究不但嚴(yán)格遵守晚期肝癌III期臨床研究的設(shè)計準(zhǔn)則，還進一步向更高難度發(fā)起挑戰(zhàn)，納入了更多基線不良的患者。

在CARES-310研究中，入組的晚期患者中巴塞羅那分期C期（BCLC-C）比例高達86%，其中，74%患者有肉眼可見的大血管浸潤和/或肝外轉(zhuǎn)移。除此之外，入組患者體力狀況評分（ECOG/PS）1分比例達56%，具有乙型肝炎病毒（HBV）感染背景者76%。就是說，CARES-310研究中患者的基線特征更復(fù)雜，更棘手。這同時也是中國肝癌患者的現(xiàn)狀的反映，直面中國肝癌診療中的挑戰(zhàn)。

關(guān)鍵因素三：在晚期肝癌治療研究領(lǐng)域，提升患者生存期是重中之重，CARES-310研究不負(fù)眾望，取得了超越性的療效數(shù)據(jù)。在CARES-310研究中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼中位PFS達到5.6個月，而索拉非尼單藥組僅為3.7個月，風(fēng)險比（HR）為0.52。「雙艾」組合的中位OS達到22.1個月，索拉非尼組僅為15.2個月，降低死亡風(fēng)險達38%(HR0.62 ; 95% CI 0.49-0.80; one-sided p<0.0001) ) 。將晚期肝癌 OS 逼近[兩年]新紀(jì)元。

關(guān)鍵因素四，CARES-310研究為一個重要的臨床探索性命題找到了答案。在CARES-310研究公布之前，COSMIC-312 和 LEAP-002 兩項研究的接連失利，讓免疫治療聯(lián)合小分子抗血管藥物領(lǐng)域陰云密布。CARES-310研究力證免疫治療聯(lián)合小分子抗血管藥物在治療晚期肝癌中的有效性，給一個重大的醫(yī)學(xué)探索命題找到了答案，具有重要的意義。

綜合來看，CARES-310研究基于扎實的早期研究證據(jù)，在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼炘O(shè)計，更具挑戰(zhàn)的基線人群基礎(chǔ)上，斬獲了超越性的療效數(shù)據(jù)；同時，研究回答了一項關(guān)鍵的晚期肝癌治療探索性命題。正是這種開創(chuàng)性和突破性，成就了這項中國主導(dǎo)研究的頂刊之旅。

現(xiàn)代腫瘤研究復(fù)雜性超乎尋常，對比過去，登上頂刊的挑戰(zhàn)越來越大。從鼻咽癌和肝癌領(lǐng)域研究的登頂經(jīng)驗來看，在中國高發(fā)的腫瘤領(lǐng)域沖刺，更有可能做出影響全球的“頂”級研究。在這些領(lǐng)域，中國具有龐大的患者群體，有緊迫的臨床需求，也聚集著大量高水平的研究者。除肝癌之外，胃癌、食管癌也屬于中國高發(fā)，這些領(lǐng)域中國學(xué)者的研究都有望走在世界前列。

同時，腫瘤領(lǐng)域的新藥競賽，也讓創(chuàng)新藥成為頂刊寵兒。未來中國研究要想走向世界，需要與中國原研的高品質(zhì)創(chuàng)新藥緊密合作，才有望斬獲全球領(lǐng)先的研究數(shù)據(jù)。在中國學(xué)者學(xué)術(shù)追逐夢想，學(xué)術(shù)登頂?shù)牡缆飞?，CARES-310研究為我們帶來的全球多中心研究組織與統(tǒng)籌的經(jīng)驗也十分寶貴，這些經(jīng)驗包括對國際臨床研究規(guī)則的掌握、對復(fù)雜研究進展的統(tǒng)籌管理等眾多維度，綜合的關(guān)鍵學(xué)術(shù)能力才能讓中國研究走向世界，成為真正的「主角」。

相信在原研藥物不斷涌現(xiàn)，治療格局突飛猛進的今日、未來，中國醫(yī)生一定會再次、多次圓夢頂刊，影響并塑造全球腫瘤診療格局。