鑒于免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在晚期轉(zhuǎn)移性食管癌一線治療中取得巨大成功，在食管切除術(shù)前引入ICB，即新輔助免疫治療（NICB），成為極具前景的食管癌治療策略，已進(jìn)入I/II期臨床試驗(yàn)。

由上海市胸科醫(yī)院的李志剛等人完成的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明[1]，術(shù)前采用PD-1抑制劑（卡瑞利珠單抗）聯(lián)合化療治療的NICB治療方案，在食管鱗狀細(xì)胞癌患者中具有顯著的抗腫瘤功效和可耐受的安全性。但不可忽視的是，部分患者反應(yīng)較差，完全緩解率（CR）為39.2%，這在來自中國(guó)的真實(shí)世界研究中得到證實(shí)[2]。

尋找能夠預(yù)測(cè)NICB療效的生物標(biāo)志物，識(shí)別哪些患者將從術(shù)前ICB中受益，有助于改善患者預(yù)后。到目前為止，科學(xué)家們?nèi)詻]有合適的解答。PD-L1表達(dá)水平曾被寄予希望，但并未觀察到與NICB存在顯著相關(guān)性[2,3]。

李志剛、溫州醫(yī)科大學(xué)的蘇建忠、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的劉芝華、中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所的龍凌云等人合作完成的最新研究揭示，一類特殊的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞——呈現(xiàn)前體耗竭樣的CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞，能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，是基于PD-1抑制劑的NICB治療的有效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。

近日，文章于近日發(fā)表在Cancer Cell期刊上[4]。

論文首頁(yè)截圖

研究團(tuán)隊(duì)從II期臨床試驗(yàn)[2]中，收集14名局部晚期可切除食管鱗狀細(xì)胞癌患者在內(nèi)窺鏡檢測(cè)以及手術(shù)前后的組織樣本，進(jìn)行一系列分析。按照患者對(duì)NICB治療的反應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)將患者分為完全緩解（CR）組和非完全緩解（NCR）組。

結(jié)果顯示，NICB治療后，CR組病灶外觀從治療前的典型腫瘤組織病理特征幾乎完全恢復(fù)至正常黏膜特征，NICB治療對(duì)CR組的腫瘤微環(huán)境進(jìn)行重塑，反觀NCR組則沒有。從單細(xì)胞水平來看，與NCR組相比，CR組在治療后表現(xiàn)出更高的T細(xì)胞浸潤(rùn)水平，尤其是CD8+T細(xì)胞，且功能耗竭的T細(xì)胞比例下降，T細(xì)胞的抗腫瘤活性增強(qiáng)。

這些說明CR組患者經(jīng)NICB治療達(dá)到了可觀的抗腫瘤反應(yīng)。

食管鱗狀細(xì)胞癌患者接受NICB治療前后的免疫反應(yīng)

在腫瘤發(fā)生發(fā)展的長(zhǎng)期免疫應(yīng)答過程中，CD8+T細(xì)胞經(jīng)常失去其效應(yīng)功能并分化為耗竭狀態(tài)，限制其活性，稱為耗竭T細(xì)胞（Tex）。耗竭T細(xì)胞由前體耗竭T細(xì)胞（Tpex）分化而來，不同于功能障礙的耗竭T細(xì)胞，前體耗竭T細(xì)胞更接近于初始T細(xì)胞狀態(tài)，保持較高增殖潛力。

分析結(jié)果表明，SPRY1高表達(dá)的耗竭CD8+T細(xì)胞（CD8+Tex-SPRY1）表現(xiàn)為前體耗竭樣特征 ，并發(fā)現(xiàn)，NICB治療前，CR組患者的CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞浸潤(rùn)水平明顯高于NCR組。利用II期臨床試驗(yàn)中其他患者的組織樣本進(jìn)行多重驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞浸潤(rùn)水平更高，與患者接受NICB治療后更好的無病生存相關(guān)。

進(jìn)一步研究表明，CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞是NICB療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。與PD-L1 相比，CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞在預(yù)測(cè)CR方面性能更好（AUC為0.595 vs 0.902）。

多重驗(yàn)證表明CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞是預(yù)測(cè)NICB治療的潛在生物標(biāo)志物

除此之外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，不局限于NICB療法，在PD-1/PD-L1抑制劑單獨(dú)療法中，CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞水平更高也與食管鱗狀細(xì)胞癌患者更好的臨床反應(yīng)以及總生存率顯著相關(guān)，且預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于PD-L1（AUC為0.76 vs 0.54）。而在接受非免疫治療（新輔助放化療）的食管鱗狀細(xì)胞癌患者隊(duì)列中，CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞水平與療效沒有相關(guān)性。也就是說，CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞是免疫治療的特異性生物標(biāo)志物。

那么，CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞水平可預(yù)測(cè)免疫治療的療效，背后的機(jī)制是什么呢？

研究結(jié)果顯示，CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞是響應(yīng)免疫治療的關(guān)鍵免疫細(xì)胞。通過復(fù)雜的相互作用，CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞的促炎表型和B細(xì)胞的功能狀態(tài)，對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行重塑，進(jìn)而提高CD8+T細(xì)胞的免疫活性，增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)。

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，SPRY1的表達(dá)能夠增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的前體耗竭樣特征，提高CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞的比例。SPRY1表達(dá)水平提高能夠增強(qiáng)PD-1抑制劑療效，相較于野生型黑色素瘤小鼠，SPRY1過表達(dá)的黑色素瘤小鼠的PD-1抑制劑治療效果明顯更好。

總結(jié)圖

基于免疫檢查點(diǎn)阻斷的新輔助免疫療法已被證明對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌具有潛在前景。李志剛、蘇建忠、劉芝華、龍凌云等研究人員的研究填補(bǔ)了這一領(lǐng)域的空白，他們發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的生物標(biāo)志物，即CD8+Tex-SPRY1細(xì)胞，這有助于指導(dǎo)食管鱗狀細(xì)胞癌患者的新輔助免疫治療策略。

參考文獻(xiàn)：

[1]Liu, J., Yang, Y., Liu, Z., Fu, X., Cai, X., Li, H., Zhu, L., Shen, Y., Zhang, H.,Sun, Y., et al. (2022). Multicenter, single-arm, phase II trial of camrelizumab and chemotherapy as neoadjuvant treatment for locally advancedesophageal squamous cell carcinoma. J. Immunother. Cancer 10,e004291.

[2]Yang, Y., Tan, L., Hu, J., Li, Y., Mao, Y., Tian, Z., Zhang, B., Ma, J., Li, H.,Chen, C., et al. (2022). Safety and efficacy of neoadjuvant treatment withimmune checkpoint inhibitors in esophageal cancer: real-world multicenter retrospective study in China. Dis. Esophagus 35, doac031.

[3]Yang, W., Xing, X., Yeung, S.C.J., Wang, S., Chen, W., Bao, Y., Wang, F.,Feng, S., Peng, F., Wang, X., et al. (2022). Neoadjuvant programmed celldeath 1 blockade combined with chemotherapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma. J. Immunother. Cancer 10, e003497.

[4]https://www./cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00327-