NUT癌（NC）是一種罕見的侵襲性鱗狀細胞癌亞型，由NUT融合癌蛋白定義。NC最常見于胸部（50%）和頭頸部（40%），主要發(fā)生在青少年和年輕人。NC的中位生存期為6.5個月，是人類第二大侵襲性實體瘤，但對其診斷和認識嚴重不足。根據(jù)實體瘤的下一代序列測序，估計美國NC的年發(fā)病率約為1080-3600例。這種發(fā)病率是尤因綜合癥的四倍多。除了只適合少數(shù)患者的手術(shù)切除外，NC沒有常規(guī)有效的全身治療方法。因此，這種疾病急需找到別的途徑治療。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./37819236/      

近日，來自哈佛醫(yī)學院的研究者們在Cancer Res.雜志上發(fā)表了題為“The BRD4-NUT fusion alone drives malignant transformation of NUT carcinoma”的文章，本研究表明在NC的基因工程小鼠模型（GEMM）中，其腫瘤形成是BRD4-NUT單獨可以有效地驅(qū)動鱗狀祖細胞向NC惡性轉(zhuǎn)化的決定性證據(jù)。

NUT癌（NC）是一種侵襲性鱗狀細胞癌，由BRD4-NUT融合癌蛋白定義。大多數(shù)NC患者無法獲得常規(guī)有效的全身治療。由于缺乏足夠的動物模型，無法在NC中識別和利用細胞外源性因子進行治療。在這里，研究者建立了NC基因工程小鼠模型(GEMM)，在他莫昔芬誘導sox2驅(qū)動的Cre后形成Brd4::NUTM1融合基因。該模型顯示出完全的疾病外顯率，誘導數(shù)周后鱗狀上皮細胞產(chǎn)生腫瘤，此后不久所有小鼠都死于疾病。

GEMM腫瘤（mNC）與人類NC（hNC）非常相似，是低分化鱗狀細胞癌，MYC高表達，轉(zhuǎn)移到實體器官和區(qū)域淋巴結(jié)。開發(fā)了兩種GEMM衍生的細胞系，其轉(zhuǎn)錄組學和表觀遺傳學具有原發(fā)性GEMM腫瘤的關(guān)鍵特征。重要的是，GEMM腫瘤和細胞系轉(zhuǎn)錄組與人類NC的轉(zhuǎn)錄組共分類。BRD4-NUT也能像hNC一樣阻斷mNC的分化并維持其生長。從機制上講，GEMM原發(fā)腫瘤和細胞系形成了大的富含h3k27ac的組蛋白結(jié)構(gòu)域，稱為大結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域總是與關(guān)鍵的nc定義原癌基因Myc和Trp63的表達相關(guān)。與hNC模型一樣，mNC的小分子BET溴域抑制(BETi)誘導NC gem分化、生長停滯和延長存活時間。

NC GEMM設(shè)計示意圖。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./37819236/           

綜上所述，該研究提出了一種免疫活性的NC基因工程動物模型。這種高滲透性和強大的NC GEMM的新創(chuàng)建和驗證將為全球科學界提供一種急需的免疫功能動物模型，該模型可以概括人類疾病，有可能大大加快NC的轉(zhuǎn)化和基礎(chǔ)研究。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

R. Taylor Durall et al. The BRD4-NUT fusion alone drives malignant transformation of NUT carcinoma. Cancer Res. 2023 Oct 11. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-2545.