全球有數(shù)百萬夫婦患有不孕癥，其中一半病例源自男性。10%的不育男性產(chǎn)生很少或根本不產(chǎn)生精子?，F(xiàn)在，斯托爾斯醫(yī)學研究所與愛丁堡大學威康細胞生物學中心合作的新研究揭示了精子形成過程中可能出現(xiàn)的問題，從而提出了治療方法的潛在理論。

斯托爾斯研究員Scott Hawley博士說：“男性不育的一個重要原因是他們無法產(chǎn)生精子。如果你確切地知道出了什么問題，正在出現(xiàn)的新技術可能會為你提供問題的解決方法?！?/p>

霍利實驗室和威康中心研究員Owen Davies博士于2023年10月20日發(fā)表在《科學進展》上的這項研究有助于解釋為什么有些男性無法產(chǎn)生足夠的精子來使卵子受精。

在包括人類在內(nèi)的大多數(shù)有性繁殖的物種中，需要正確構建一種類似于網(wǎng)格橋的關鍵蛋白質(zhì)結構，以產(chǎn)生精子和卵細胞。由前博士后研究員Katherine Billmyre博士領導的研究團隊發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)，改變這座橋的一個單一且非常特定的點會導致不孕癥，這為人類男性由于減數(shù)分裂類似問題而導致的不孕癥提供了見解。

減數(shù)分裂是產(chǎn)生精子和卵子的細胞分裂過程，涉及幾個步驟，其中之一是形成稱為聯(lián)會復合體的大型蛋白質(zhì)結構。該結構就像一座橋梁一樣，可將染色體對固定在適當?shù)奈恢茫瑥亩軌虬l(fā)生必要的遺傳交換，這對于染色體正確分離成精子和卵子至關重要。

“減數(shù)分裂缺陷是導致不孕的一個重要因素，”Billmyr說：“為了了解染色體如何正確地分離成生殖細胞，我們真正感興趣的是當它們之間形成聯(lián)會復合體時會發(fā)生什么?！?/p>

顯微鏡下，擁有成熟精子的對照睪丸中的正常生精小管（黑色箭頭：左），和發(fā)生聯(lián)會復合蛋白點突變（黑色星號：右）的較小空生精小管。（圖片來源：斯托爾斯醫(yī)學研究所）

先前的研究已經(jīng)檢驗了構成聯(lián)會復合體的許多蛋白質(zhì)，以及它們?nèi)绾蜗嗷プ饔?，并確定了與男性不育癥相關的各種突變。研究人員在這項研究中研究的蛋白質(zhì)形成了橋的晶格，在人類、小鼠和大多數(shù)其他脊椎動物中發(fā)現(xiàn)了橋的一部分，這表明它對于組裝至關重要。通過對人類蛋白質(zhì)中潛在關鍵區(qū)域的不同突變進行建模，研究小組能夠預測哪些突變可能會破壞蛋白質(zhì)功能。

上圖為對照組和突變組小鼠的聯(lián)會復合體模型。研究小組研究的蛋白質(zhì)（SYCP1）正常形成，并且所有其他必需的蛋白質(zhì)都被招募。在突變組中，SYCP1定位于染色體軸，但無法成功形成橋狀結構（頭對頭相互作用），有助于保持橋完整的其他蛋白質(zhì)出現(xiàn)缺失或結構異常的問題。（圖片來源：斯托爾斯醫(yī)學研究所）

研究人員使用精確的基因編輯技術令小鼠體內(nèi)的一個關鍵聯(lián)會復合蛋白中產(chǎn)生突變，這使得研究人員首次能夠在活體動物中測試該蛋白關鍵區(qū)域的功能，模型實驗預測證實，該處單一突變正是小鼠不育的罪魁禍首。

“驗證是非常精準的，”Hawley說：“我們專注于這個巨大結構中一種蛋白質(zhì)的一小部分區(qū)域，我們非常確定它可能是導致不孕不育的一個重要原因?！?/p>

上圖為九周大的對照組小鼠（左）和聯(lián)會復合蛋白點突變小鼠（右）的睪丸。（圖片來源：斯托爾斯醫(yī)學研究所）

長期以來，小鼠一直被用作人類疾病的模型。通過人類蛋白質(zhì)序列的建模實驗，及這種蛋白質(zhì)結構在物種間的高度保守性，我們可以預測導致小鼠不育的精確分子可能在人類中以相同的方式發(fā)揮作用。

“令人興奮的是，這項研究可以幫助我們真正理解生命的根本，”Billmyre表示。

對于Hawley來說，這項研究體現(xiàn)了該研究所在科研上的多樣性和豐富性。Hawley的實驗室通常對果蠅進行研究，但這項研究中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)并不存在于果蠅中，因此需要不同的研究有機體來開展實驗。得益于該研究所的資源和技術中心，研究人員可以在小鼠身上快速測試和驗證新的不育猜想。