Lancet子刊：帕博利珠單抗一線治療可改善轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的生活質(zhì)量

The Lancet Oncology——[33.752]

① 307名未經(jīng)治療的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯配修復缺陷的轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者隨機均分為2組，分別接受帕博利珠單抗治療或化療，中位觀察時間為32.4個月；② 治療18周后，相比于化療組，帕博利珠單抗組患者的EORTC QLQ-C30 GHS/QOL評分（用于評估健康狀態(tài)及生活質(zhì)量）得到了具有臨床意義的改善；③ 相比于化療組，帕博利珠單抗組患者的GHS/QOL評分、身體功能、社會功能及疲勞評分開始惡化的中位時間更長。

【主編評語】

The Lancet Oncology上發(fā)表的一項3期臨床試驗結果，307名未經(jīng)治療的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯配修復缺陷的轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者，分別接受帕博利珠單抗治療或化療（mFOLFOX6或FOLFIRI方案，可能同時接受貝伐珠單抗或西妥昔單抗治療）。相比于化療，帕博利珠單抗治療可顯著改善患者的健康相關生活質(zhì)量。（@szx）

【原文信息】

Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial

2021-04-01, doi: 10.1016/S1470-2045(21)00064-4

Werner解旋酶或是晚期結直腸癌的治療靶點

Cancer Discovery——[29.497]

① Werner解旋酶（WRN）缺失導致錯配修復缺陷型（dMMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的細胞死亡；② dMMR/MSI-H細胞中，敲除WRN導致雙鏈DNA斷裂、基因組不穩(wěn)定，促進細胞凋亡，即dMMR/MSI-H細胞生存依賴于WRN；③ 在60個異質(zhì)性的dMMR結直腸癌（CRC）臨床前模型中敲除或敲低WRN，發(fā)現(xiàn)WRN的依賴性是一個非常普遍的特征，是用于選擇患者的可靠標記；④ 對臨床相關的靶向治療、化療和免疫治療的耐藥性模型進行分析，存在WRN依賴性。

【主編評語】

靶向治療、化療和免疫治療可用于治療錯配修復缺陷型（dMMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）結直腸癌（CRC）。但靶向治療和化療的臨床療效受到耐藥性和藥物毒性的限制，約半數(shù)免疫治療患者對免疫檢查點抑制劑不敏感。Cancer Discovery近期發(fā)表的文章，在多種臨床前CRC模型和多種臨床相關對靶向治療、化療和免疫治療產(chǎn)生耐藥性的CRC模型進行分析，發(fā)現(xiàn)WRN依賴性普遍存在。提示了dMMR/MSI-H結直腸癌患者靶向WRN的治療潛力，且WRN可作為dMMR/MSI-H癌癥患者對當前治療策略耐藥的一種治療選擇。（@愛的抉擇）

【原文信息】

Werner helicase is a synthetic-lethal vulnerability in Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancer Refractory to Targeted Therapies, Chemotherapy and Immunotherapy

2021-04-09, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1508

Cell子刊：選擇性p53激活劑或助力結直腸癌治療

Cell Reports——[8.109]

① 研發(fā)出激活p53的抗癌藥物MANIO；② MANIO對p53通路具有顯著的選擇性，可激活野生型（WT）p53，并恢復人類癌細胞中突變型（mut）p53的WT樣功能；③ MANIO直接與WT/mut p53的DNA結合域結合，增強蛋白質(zhì)的熱穩(wěn)定性、DNA結合能力和轉(zhuǎn)錄活性；④ 在患者來源的細胞和結直腸癌（CRC）的異種移植小鼠模型中，MANIO對攜帶WT/mut p53的癌癥具有高效的抗癌功能，沒有不良副作用的跡象；⑤ MANIO與傳統(tǒng)的化療藥物有協(xié)同作用，或可成為臨床的候選藥物。

【主編評語】

p53通路的損傷是癌癥中一個關鍵事件。因此，重建p53活性已成為最有吸引力的抗癌治療策略之一。Cell Reports近期發(fā)表的文章，首次報道了激活p53的抗癌藥物MANIO。作為單一藥物或聯(lián)合用藥，MANIO都將促進抗癌靶向治療，特別是對具有不同p53狀態(tài)的大腸癌患者有利。（@愛的抉擇）

【原文信息】

A selective p53 activator and anticancer agent to improve colorectal cancer therapy

2021-04-13, doi: 10.1016/j.celrep.2021.108982

EGFR擴增型轉(zhuǎn)移性結直腸癌

JNCI-Journal of the National Cancer Institute——[11.577]

① EGFR擴增與原發(fā)性腫瘤的左側(cè)方性和RAS/BRAF野生型狀態(tài)顯著相關，所有EGFR擴增的腫瘤均為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）和HER2未擴增的狀態(tài)；② 與EGFR未擴增-RAS/BRAF野生型-MSS隊列相比，EGFR擴增樣本的基因組變異的中位數(shù)較高；③ 與EGFR未擴增腫瘤（24.0個月）相比，EGFR擴增腫瘤患者的總生存期（OS）更長（71.3個月，HR=0.3）；④ 在接受anti-EGFR治療的RAS/BRAF野生型mCRC患者亞組中，EGFR擴增與更好的OS相關（54.0個月 vs 29.1個月，HR=0.46）。

【主編評語】

約1%的轉(zhuǎn)移性結直腸癌（mCRCs）發(fā)生EGFR擴增，但對于接受抗EGFR單克隆抗體（mAb）治療的患者，EGFR擴增并不是一種常規(guī)的預后或預測性生物標志物。JNCI-Journal of the National Cancer Institute近期發(fā)表的文章，通過對比62例EGFR擴增和1459例EGFR非擴增的轉(zhuǎn)移性結直腸癌（mCRC）患者的臨床數(shù)據(jù)，以及35例EGFR擴增和439例EGFR非擴增RAS/BRAF野生型、微衛(wèi)星穩(wěn)定腫瘤的基因組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)EGFR擴增的mCRC患者是一個獨特的亞群，值得進行專門的臨床試驗，探索更多單劑量單克隆抗體之外的新的更有效的EGFR靶向策略。（@愛的抉擇）

【原文信息】

EGFR Amplification in Metastatic Colorectal Cancer

2021-04-07, doi: 10.1093/jnci/djab069

國內(nèi)團隊：SHP2促進結腸癌的cGAS-STING激活和化療敏感性

Cancer Research——[9.727]

① DNA損傷化療藥物激活結腸癌細胞的STING通路，SHP2抑制可降低STING通路的激活；② SHP2通過作用于非同源末端鏈接（NHEJ）通路，抑制結腸癌細胞的DNA損傷修復；③ DNA損傷后，SHP2與PARP1互作并介導其去磷酸化，抑制PARP1，導致DNA損傷修復減少，細胞中dsDNA積累，促進STING通路的過度激活；④ SHP2激動劑洛伐他汀能增強SHP2活性，促進STING通路的激活；⑤ 洛伐他汀顯著增強結腸癌模型化療的療效，部分是通過STING途徑介導的抗腫瘤免疫。

【主編評語】

作為雙鏈DNA（dsDNA）的胞質(zhì)感受器，cGAS-STING通路在抗腫瘤免疫中起著重要作用。南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院的Gu Yanhong和南京大學的Liu Wen合作在Cancer Research發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中，SHP2通過限制PARP1介導的DNA修復而加劇STING通路的激活，促進抗腫瘤免疫，為SHP2激動劑洛伐他汀聯(lián)合化療治療結腸癌提供基礎。（@愛的抉擇）

【原文信息】

SHP2-mediated inhibition of DNA repair contributes to cGAS-STING activation and chemotherapeutic sensitivity in colon cancer

2021-04-05, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3738

中山大學團隊：KRAS突變增加結直腸癌的TAM

Signal Transduction and Targeted Therapy——[13.493]

① 人結直腸癌樣本中，KRAS突變與腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的出現(xiàn)具有正相關；② 腫瘤細胞中突變激活型KRAS通過聯(lián)合腫瘤來源的CSF2和乳腺，誘導巨噬細胞重編程成TAM樣表型，導致其促進腫瘤進展，并誘導腫瘤細胞對西妥昔單抗治療產(chǎn)生抗性；③ KRAS通過穩(wěn)定HIF-1α（控制CSF2和糖酵解基因表達的轉(zhuǎn)錄因子），從而驅(qū)動腫瘤細胞產(chǎn)生CSF2和乳酸；④ KRAS突變導致活性氧產(chǎn)生增加，活性氧是脯氨酰羥化酶活性的抑制劑，從而導致HIF-1α的穩(wěn)定性增強。

【主編評語】

癌基因KRAS以前被認為是以細胞內(nèi)在的方式調(diào)節(jié)結直腸癌（CRC）的多種生物學功能。來自中山大學的蘭平和吳現(xiàn)瑞團隊合作在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)KRAS的細胞外作用，其中KRAS通過調(diào)控腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的功能重編程，影響腫瘤微環(huán)境。這種細胞外作用機制使KRAS在構建促腫瘤微環(huán)境以促進腫瘤惡性化方面發(fā)揮了關鍵作用，并可能為針對突變KRAS腫瘤的潛在治療防御策略提供新的見解。（@愛的抉擇）

【原文信息】

Mutant KRAS triggers functional reprogramming of tumor-associated macrophages in colorectal cancer

2021-04-09, doi: 10.1038/s41392-021-00534-2

術前+術后運動對結直腸癌患者的術后恢復無影響

Annals of Surgery——[10.13]

① 668名將要接受手術的結直腸癌患者隨機分為2組：干預組317人，對照組351人；② 干預組患者在術前2周進行10-18天的每日30分鐘的有氧運動和呼吸肌訓練，術后4周進行與術前相同程度的有氧運動，但不進行呼吸肌訓練；③ 兩組患者在術后四周自我評估的身體恢復上無差異；④ 兩組患者在術后30或90天的綜合并發(fā)癥指數(shù)、術后90天的住院時間或術后90天的再次入院率方面無差異，不同類型的并發(fā)癥也無差異。

【主編評語】

Annals of Surgery上發(fā)表的一項隨機臨床試驗結果，在668名接受結直腸癌手術的患者中發(fā)現(xiàn)，術前+術后運動并未顯著改善患者的術后恢復情況。（@szx）

【原文信息】

Effect of Short-Term Homebased Pre- and Postoperative Exercise on Recovery after Colorectal Cancer Surgery (PHYSSURG-C): A Randomized Clinical Trial

2021-04-09, doi: 10.1097/SLA.0000000000004901

Lancet子刊：低劑量阿司匹林和美沙拉秦或可預防FAP患者罹患結直腸癌

Lancet Gastroenterology & Hepatology——[14.789]

① 招募104名既往未行結腸切除術的家族性腺瘤性息肉病患者隨機接受阿司匹林或阿司匹林安慰劑、美沙拉秦或美沙拉秦安慰劑治療；② 阿司匹林或阿司匹林安慰劑、美沙拉秦或美沙拉秦安慰劑組在8個月時結腸息肉達到至少5.0mm的比例依次是15/50、26/52、20/52、21/50；③ 接受阿司匹林或美沙拉秦治療的患者，息肉復發(fā)的校正優(yōu)勢比分別為0.37和0.87；④ 最常見的不良事件是1-2級上消化道癥狀，美沙拉秦加阿司匹林安慰劑組有1例4級事件，但與治療無關。

【主編評語】

預防家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者罹患結直腸癌的唯一有效方法是結腸切除術，但這大大降低了患者的生活質(zhì)量。因此，需要一種替代方法。Lancet Gastroenterology & Hepatology近期發(fā)表的文章，招募104名FAP患者，首先經(jīng)內(nèi)窺鏡移除直徑大于5.0mm的所有結腸息肉，隨后進行阿司匹林和美沙拉秦的聯(lián)合治療。結果發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林可安全地抑制FAP患者大于5·0mm結腸息肉的復發(fā)。這些結果提示小劑量阿司匹林對FAP有一定的治療作用，可作為FAP預防結直腸癌的一種替代方法。（@愛的抉擇）

【原文信息】

Chemoprevention with low-dose aspirin, mesalazine, or both in patients with familial adenomatous polyposis without previous colectomy (J-FAPP Study IV): a multicentre, double-blind, randomised, two-by-two factorial design trial

2021-04-01, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00018-2

國內(nèi)團隊：GOLM1限制結腸炎和結腸癌的發(fā)生

Signal Transduction and Targeted Therapy——[13.493]

① 高爾基膜蛋白GOLM1全身敲除和腸上皮細胞（IEC）特異性缺失都導致小鼠對DSS誘導的結腸炎和AOM/DSS誘導的結腸癌變更加易感；② GOLM1與Notch2胞內(nèi)結構域相互作用，負向調(diào)控Notch下游信號，即GOLM1-Notch2的互作對于IEC中維持Notch信號的平衡非常重要；③ IEC中缺失GOLM1導致Notch 信號異常激活，進而改變IEC細胞分化、成熟和譜系決定；④ Notch抑制劑通過恢復IEC特異性缺失GOLM小鼠的腸屏障功能，緩解DSS誘導的結腸炎和促腫瘤性炎癥。

【主編評語】

來自北京協(xié)和醫(yī)學院和中國醫(yī)學科學院的Pu Yang和Zhang Hongbing，以及大連醫(yī)科大學的Jin Di合作在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)高爾基膜蛋白GOLM1通過調(diào)控腸上皮細胞中Notch信號通路的平衡，維持腸上皮屏障穩(wěn)態(tài)，從而抑制結腸炎和結直腸癌變的發(fā)生。（@愛的抉擇）

【原文信息】

GOLM1 restricts colitis and colon tumorigenesis by ensuring Notch signaling equilibrium in intestinal homeostasis

2021-04-14, doi: 10.1038/s41392-021-00535-1