近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所的李珂、蔣建東以及同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院的袁健聯(lián)手合作完成的最新研究發(fā)表在Nature Communications期刊上，揭示了肝癌發(fā)生的新機(jī)制。

他們發(fā)現(xiàn)，SCARB2通過增強(qiáng)MYC蛋白的轉(zhuǎn)錄因子活性，來維持HCC細(xì)胞的干細(xì)胞樣特征，驅(qū)動HCC發(fā)生。使用多黏菌素B可以抑制SCARB2與MYC的相互作用，從而抑制HCC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，與小分子靶向藥聯(lián)合治療小鼠效果更好[1]。

論文首頁截圖

首先，研究團(tuán)隊利用CRISPR/Cas9文庫篩選發(fā)現(xiàn)，SCARB2蛋白參與維持HCC細(xì)胞干細(xì)胞樣特征。經(jīng)體外實驗驗證，SCARB2被敲除的HCC細(xì)胞中CD24、EpCAM、CD13、CD133等腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物水平降低，成球、增殖能力被抑制。

此外，基于人類癌癥基因組圖譜（TCGA）的分析表明，與正常肝組織相比，各個病理階段的HCC腫瘤中SCARB2水平都發(fā)生上調(diào)，與腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物水平呈正相關(guān)。而且，SCARB2高表達(dá)與HCC患者的短生存期相關(guān)。

HCC小鼠模型實驗結(jié)果則顯示，SCARB2缺失表達(dá)導(dǎo)致腫瘤大小、肝臟重量、肺結(jié)節(jié)數(shù)量顯著降低，小鼠生存時間延長，而且對小分子靶向藥物索拉非尼的敏感性提高。在自發(fā)HCC小鼠模型中，SCARB2缺失可降低癌癥發(fā)生率。

這些說明，SCARB2是維持HCC細(xì)胞干細(xì)胞樣特征的關(guān)鍵，從而在HCC的發(fā)生與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

SCARB2缺失減少腫瘤生長和轉(zhuǎn)移

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SCARB2通過調(diào)節(jié)MYC蛋白活性來驅(qū)動肝癌發(fā)生。

具體來看，細(xì)胞內(nèi)的MYC蛋白以轉(zhuǎn)錄因子活性調(diào)控細(xì)胞生長、分化、凋亡，其異常表達(dá)是肝細(xì)胞重編程轉(zhuǎn)化為腫瘤干細(xì)胞的過程中的必要一環(huán)。蛋白酶HDAC3與MYC結(jié)合后會誘發(fā)MYC發(fā)生脫乙?；?，下調(diào)MYC的活性；而SCARB2能夠與HDAC3競爭結(jié)合于MYC，進(jìn)而提高M(jìn)YC的乙?；?，增加MYC轉(zhuǎn)錄因子活性。

也就是說，要想破解SCARB2的促癌手法，我們可以避免SCARB2跑去與HDAC3搶奪MYC。

比如，找誰來介入SCARB2與MYC之間的“孽緣”。

研究團(tuán)隊先是描繪出SCARB2與MYC結(jié)合的特殊結(jié)構(gòu)域，然后從1317種已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的藥物中篩選，發(fā)現(xiàn)多黏菌素B與SCARB2的這個結(jié)構(gòu)域具有高親和力（KD=0.231μM）。

體外實驗結(jié)果顯示，多黏菌素B的加入確實能夠破壞這段感情，憑借與SCARB2的結(jié)合高親和力，抑制HCC細(xì)胞內(nèi)SCARB2和MYC的共定位和相互作用，從而降低MYC的乙?；胶突钚浴ＥcSCARB2敲除的結(jié)果一致，多黏菌素B處理能夠抑制多種HCC細(xì)胞系的干細(xì)胞樣特征。

實驗設(shè)計和機(jī)制

在異種移植HCC小鼠模型中，與對照組相比，多黏菌素B單獨(dú)治療顯著降低瘤內(nèi)腫瘤干細(xì)胞的比率，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。另外，多黏菌素B能夠增加小鼠對索拉非尼的敏感性，多黏菌素B+索拉非尼聯(lián)合使用時治療效果更為顯著。

多黏菌素B治療沒有表現(xiàn)出明顯的副作用。相較于對照組，接受多黏菌素B治療的HCC小鼠總體重和肝臟重量沒有差異，血清中血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽固醇（CHO）、葡萄糖（GLU）和甘油三酯（TG）水平也沒有差異，說明治療對肝臟功能影響較小。

多黏菌素B以及與索拉非尼聯(lián)合治療在HCC小鼠中的效果

總而言之，研究團(tuán)隊揭示了肝細(xì)胞癌細(xì)胞維持干細(xì)胞樣特性的新機(jī)制，并鑒定SCARB2為抑制腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點。

多黏菌素B是目前臨床上使用的抗生素，迄今為止很少有研究報道其抗腫瘤應(yīng)用。在這項研究中，小鼠實驗結(jié)果強(qiáng)調(diào)了多黏菌素B用于肝細(xì)胞癌治療的臨床轉(zhuǎn)化價值，未來或?qū)⑦M(jìn)一步探討多菌霉素B在體內(nèi)的不良反應(yīng)。