在一項(xiàng)新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種以前曾被證明能增強(qiáng)受傷或年老實(shí)驗(yàn)小鼠力量的小分子通過恢復(fù)神經(jīng)纖維和肌肉纖維之間失去的連接來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。這種分子能阻斷一種名為 15-PGDH 的衰老相關(guān)酶的活性。他們指出神經(jīng)損傷后肌肉中的15-PGDH水平會(huì)升高，而且它在神經(jīng)肌肉疾病患者的肌肉纖維中也很普遍。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年10月11日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Regeneration of neuromuscular synapses after acute and chronic denervation by inhibiting the gerozyme 15-prostaglandin dehydrogenase”。

這項(xiàng)研究首次表明，受損的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元---連接脊髓和肌肉的神經(jīng)元---可以通過藥物治療誘導(dǎo)再生，而且失去的力量和肌肉質(zhì)量至少可以部分恢復(fù)。這表明，如果在人體中也能觀察到類似的結(jié)果，這種藥物有朝一日可能會(huì)被用于預(yù)防因衰老或疾病導(dǎo)致的肌肉力量喪失，或加速傷后恢復(fù)。

據(jù)估計(jì)，少肌癥（sarcopenia）影響著約30%的80歲以上老人，每年給美國造成約3800億美元的損失。論文共同通訊作者、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教授Helen Blau博士說，“由于衰老、受傷或疾病，人們迫切需要能夠增強(qiáng)肌肉力量的藥物治療。這是首次證實(shí)一種藥物治療同時(shí)影響肌肉纖維和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，從而刺激肌肉纖維收縮以加速愈合并恢復(fù)力量和肌肉質(zhì)量。這是獨(dú)一無二的?！?/p>

解決力量喪失問題

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是Blau實(shí)驗(yàn)室的最新研究成果，該實(shí)驗(yàn)室致力于了解肌肉是如何因衰老或疾病而變?nèi)醯?，以及是否有可能阻止這種衰退。2020年，Blau實(shí)驗(yàn)室的研究已表明，阻斷24個(gè)月大的實(shí)驗(yàn)室小鼠體內(nèi)15-PGDH的活性可顯著增強(qiáng)這些動(dòng)物在跑步機(jī)上跑步時(shí)的腿部力量和耐力（Science, 2020, doi:10.1126/science.abc8059）。但是具體是如何做到的還不清楚。

這項(xiàng)新的研究表明，這種效果是由于神經(jīng)和肌肉之間失去的連接得到了恢復(fù)。這些連接被稱為神經(jīng)肌肉連接，是大腦發(fā)出指示肌肉收縮的信號的方式，使人們能夠拿起水杯、慢跑到郵箱或?qū)③橎菍W(xué)步的孩子抱到汽車座椅上。隨著年齡的增長，其中的一些連接會(huì)消失，導(dǎo)致肌肉收縮的力量減弱以及肌肉萎縮。50 歲以后，人們的肌肉質(zhì)量和力量通常會(huì)下降，每十年下降 10%。

衰老以外的其他情況也會(huì)破壞這些連接，包括疾病或受傷后因臥床而導(dǎo)致的肌肉廢棄，或肌肉萎縮疾病，比如脊髓性肌肉萎縮癥（spinal muscular atrophy）或肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）。

圖片來自Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.adg1485。

Blau之前的研究已表明，一種名為PGE2的分子對修復(fù)損傷（包括運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的微小損傷）的肌肉纖維中的干細(xì)胞功能至關(guān)重要，從而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量的增加（PNAS, 2017, doi:10.1073/pnas.1705420114）。他們隨后發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，肌肉中分解PGE2的15-PGDH水平也在增加，而抑制這種PGE2降解酶的活性可以克服隨著年齡增長而出現(xiàn)的力量損失。

Blau說，“PGE2是體內(nèi)自然愈合機(jī)制的一部分，受傷后肌肉中的PGE2水平會(huì)升高。我們想了解年齡如何引發(fā) 15-PGDH 的增加，從而導(dǎo)致 PGE2 的降解和減少。”

神經(jīng)缺失

這些作者知道，隨著人類和動(dòng)物年齡的增長，肌肉的神經(jīng)支配或神經(jīng)浸潤會(huì)減少。他們想知道，這種損失是否會(huì)引發(fā) 15-PGDH 水平的上升。

Blau說，“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)你切斷支配小鼠腿部肌肉的神經(jīng)時(shí)，肌肉中 15-PGDH 的含量會(huì)迅速大幅增加。這是一個(gè)令人興奮的新發(fā)現(xiàn)。但最讓我們驚訝的是，當(dāng)這些小鼠接受抑制 15-PGDH 活性的藥物治療時(shí)，它們的神經(jīng)會(huì)比對照組小鼠更快地長回來并與肌肉接觸，這導(dǎo)致力量和功能恢復(fù)得更快。”

其他實(shí)驗(yàn)表明用這種藥物治療可以恢復(fù)衰老過程中失去的神經(jīng)肌肉接頭，增強(qiáng)老年實(shí)驗(yàn)室小鼠的肌肉力量和功能。他們還在幾種神經(jīng)肌肉疾病患者的肌肉纖維中發(fā)現(xiàn)了離散的15-PGDH團(tuán)塊，這表明它可能在導(dǎo)致這些人類疾病方面發(fā)揮作用。

Blau和她的同事們計(jì)劃在分子水平上研究如何通過阻斷15-PGDH的活性來刺激神經(jīng)生長。Blau還與他人共同創(chuàng)辦了一家名為 Epirium Bio 的公司，開發(fā)用于人類的類似藥物。盡管她的實(shí)驗(yàn)室仍在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但該公司希望在未來一年左右的時(shí)間內(nèi)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

Blau說，“我們下一步將研究阻斷脊髓性肌肉萎縮癥患者體內(nèi) 15-PGDH 的功能是否能與基因療法或其他療法相結(jié)合來增加失去的肌肉力量。我們還在研究 ALS，看看這樣的研究是否能幫助這些患者。我們能夠同時(shí)影響肌肉功能和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生長，這確實(shí)令人興奮?！?（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Mohsen A. Bakooshli et al. Regeneration of neuromuscular synapses after acute and chronic denervation by inhibiting the gerozyme 15-prostaglandin dehydrogenase. Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.adg1485.

2. Restoring nerve-muscle connections boosts strength of aging mice, Stanford Medicine study finds
https://med./news/all-news/2023/10/nerve-muscle-connection-aging-mice.html