對于免疫新輔助治療，病理學評估的意義受到重視。在免疫新輔助治療臨床研究中，病理學完全緩解（pCR；原發(fā)腫瘤[PT]+淋巴結[LN]中，0%殘存活性腫瘤[RVT]）和主要病理緩解（MPR；≤10%RVT）作為替代終點。然而，當%RVT超過pCR和MPR后，其預后價值目前尚未深入探索。

在III期CheckMate816研究中，相較于化療，新輔助納武利尤單抗+化療顯著改善可切除非小細胞肺癌患者的無事件生存期（EFS）和pCR，成為首個獲批的新輔助免疫治療聯(lián)合化療策略。近日，《自然·醫(yī)學》期刊上公布CheckMate816研究重要預設分析結果，證實免疫新輔助治療后殘留活性腫瘤越少，患者無事件生存期越長。

這項研究提供首個前瞻性證據(jù)支持%RVT可作為免疫新輔助治療的生存期替代終點，由美國約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院的Janis M. Taube團隊完成。

論文首頁截圖

Janis M. Taube團隊對來自納武利尤單抗+化療組的141名患者、化療組的126名患者的原發(fā)腫瘤樣本進行病理學評估。采用適用于多種實體腫瘤類型的免疫相關病理應答標準（irPRC）給患者殘存活性腫瘤評分（0-100%RVT）。

結果顯示，在兩個治療組中，原發(fā)腫瘤為0%RVT（即pCR-PT）的患者無事件生存期（EFS）都得到顯著改善。但是，化療組中僅有4%人（n=5）達到pCR-PT，而納武利尤單抗+化療組中有32.6%人（n=46）達到pCR-PT。

對于接受納武利尤單抗+化療治療的患者，pCR-PT與EFS改善相關，HR為0.18（95%CI 0.07-0.46）；每增加1%RVT-PT，EFS的HR增加0.017（HR 1.017，95%CI 1.010-1.025）。

研究團隊還以%RVT-PT作為連續(xù)變量，建立納武利尤單抗+化療治療的2年EFS預測模型，ROC曲線下面積達0.74。結果顯示，接受納武利尤單抗+化療治療后，%RVT-PT值為0%-5%、>5%-30%、>30%-80%、>80%的患者，他們的2年EFS率分別為90%、60%、57%、39%。也就是說，具有更深病理學反應、殘留活性腫瘤更少的患者，可獲得更好的生存結果。

沒有觀察到%RVT-PT與組織學亞型、PD-L1表達或腫瘤突變負荷、治療相關不良事件發(fā)生率、淋巴結受累等臨床特征相關。

%RVT-PT與患者生存

在納武利尤單抗+化療組中，淋巴結受累的患者如果在治療后淋巴結完全緩解（pCR-LN），那么其2年EFS率與從未淋巴結受累的患者相當（86% vs 77%）。

另外，研究團隊發(fā)現(xiàn)，與單獨評估原發(fā)腫瘤病理學相比，對淋巴結進行病理學評估能夠提供額外的預后信息。具體來說，原發(fā)腫瘤和淋巴結都為0%RVT的患者2年EFS率為92%，其中一個部位為＞0%RVT或兩個部位都為＞0%RVT的患者，2年EFS率分別為76%和49%。

%RVT-PT+LN的預后價值

值得注意的是，影像學檢查未能準確反映腫瘤病理學應答，部分患者在病理學上表現(xiàn)出緩解，但在影像學上未見明顯變化，反之亦然。當循環(huán)腫瘤DNA清除率、影像學檢查結果、病理學應答作為EFS的替代終點時，病理學應答為更優(yōu)解。

幾種替代終點的對比

總而言之，Janis M. Taube團隊完成的這項研究，為病理學應答作為新輔助治療中的生存期替代終點提供了首個前瞻性證據(jù)。鑒于%RVT的預后價值，及其可以通過常規(guī)外科病理學工作流程進行評估、且評分系統(tǒng)適用于多種實體腫瘤類型的優(yōu)點，%RVT或將成為指導術后輔助治療的生物標志物，有助于確立更精細的病理學反應終點，并最終在臨床診斷中建立新的標準。