<骨腫瘤的種類(lèi)和不同年齡群體中的發(fā)病率>

骨腫瘤是一類(lèi)起源于間葉組織的惡性腫瘤。

原發(fā)性骨腫瘤主要影響兒童、青少年以及老年患者群體，特定年齡段的發(fā)病率，根據(jù)組織學(xué)類(lèi)型的不同而異。

常見(jiàn)骨腫瘤包括：骨肉瘤、尤文肉瘤、軟骨肉瘤和脊索瘤。

在兒童和青少年群體中，骨肉瘤是最常見(jiàn)的骨腫瘤，其次是尤文肉瘤、軟骨肉瘤和脊索瘤。

在成年人群體中，軟骨肉瘤是最常見(jiàn)的，其次是骨肉瘤、脊索瘤、尤文肉瘤以及未分化多形性肉瘤。

<免疫治療在腫瘤治療中的作用>

對(duì)于骨腫瘤，廣泛切除、化療和放療已經(jīng)成為常規(guī)治療方案。然而，盡管采用了這些積極的干預(yù)措施，患者的預(yù)后并未獲得顯著改善。

近年來(lái)，免疫調(diào)節(jié)治療在癌癥治療中引起了廣泛關(guān)注。這種治療主要是通過(guò)削弱腫瘤細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制分子，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的攻擊力。

PD-1、PD-L1和CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑，在多種腫瘤中都顯示出令人印象深刻的臨床效果，例如惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌和頭頸部腫瘤等。

<PD-1/PD-L1在骨腫瘤中的表達(dá)與預(yù)后意義>

PD-1是一種細(xì)胞表面蛋白受體，主要在活化的CD8 + T淋巴細(xì)胞，B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）上表達(dá)。

PD-L1（B7-H1 、CD274）和 PD-L2（B7-DC 、CD273）通常在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 (TIL) 上表達(dá)。

PD-1蛋白在T細(xì)胞激活期間，通過(guò)PD-1 / PD-L1通路，控制腫瘤微環(huán)境中的免疫耐受的誘導(dǎo)和維持。

PD-1及其配體PD-L1或PD-L2的結(jié)合，能夠抑制腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的激活，增殖和細(xì)胞毒素分泌，從而導(dǎo)致T細(xì)胞的抗腫瘤作用降低。

在各類(lèi)骨腫瘤和軟組織肉瘤中，也能觀察到PD-1和PD-L1的高表達(dá)。這種高表達(dá)被認(rèn)為與較差的預(yù)后相關(guān)。

01  PD-1/PD-L1抑制劑治療骨肉瘤

骨肉瘤是兒童群體里最常見(jiàn)的骨腫瘤，也是成人中第二常見(jiàn)的骨腫瘤。

骨肉瘤通常發(fā)生于四肢長(zhǎng)骨的干骺端。成人骨肉瘤主要是由于一些誘因?qū)е碌睦^發(fā)性骨肉瘤，例如佩吉特骨病、骨骼受到輻射、骨梗死或其他良性骨病變等。

在亞洲患者當(dāng)中，原發(fā)性骨肉瘤的發(fā)病率較高。

一些研究對(duì)骨肉瘤細(xì)胞系和腫瘤組織中的PD-L1表達(dá)進(jìn)行了分析。骨肉瘤細(xì)胞系的PD-L1表達(dá)范圍較廣，從低到高不等。

根據(jù)對(duì)人類(lèi)骨肉瘤組織的分析，23.7％的骨肉瘤高表達(dá)PD-L1，50％的骨肉瘤的PD-L1表達(dá)水平為中等。

其他研究也發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤組織中的PD-L1表達(dá)水平相對(duì)較高（14-75%），較高的PD-L1表達(dá)水平與轉(zhuǎn)移、死亡風(fēng)險(xiǎn)和較差的總體生存率顯著相關(guān)。

另外，在轉(zhuǎn)移腫瘤組織中，特別是在肺轉(zhuǎn)移的病灶中，PD-L1的表達(dá)水平較高。相比之下，原發(fā)腫瘤組織中的表達(dá)水平較低。

臨床前的動(dòng)物模型試驗(yàn)中，已經(jīng)顯示出PD-1和PD-L1阻斷療法治療骨肉瘤的良好效果。具體來(lái)說(shuō)，在PD-1抗體治療的人源化小鼠骨肉瘤模型中，與對(duì)照相比，肺轉(zhuǎn)移明顯減少。

在一項(xiàng)針對(duì)晚期骨與軟組織肉瘤的抗PD-1免疫療法（帕博利珠單抗）的2期試驗(yàn)中，22 名骨肉瘤患者中有1名客觀緩解。

常見(jiàn)的3級(jí)或以上的免疫相關(guān)不良事件包括：貧血、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)和血小板計(jì)數(shù)減少。

其他治療相關(guān)的非致命性嚴(yán)重不良事件包括：肺炎、間質(zhì)性腎炎和骨骼疼痛。

 02  PD-1/PD-L1抑制劑治療尤文肉瘤

尤文肉瘤是一種惡性骨腫瘤，主要發(fā)生在兒童期，發(fā)病高峰在15歲。通常發(fā)生于下肢、骨盆、上肢和椎骨的骨干部位。

局限性尤文肉瘤的5年生存率為70-80%，但具有盆腔受累、大腫瘤或化療后腫瘤不完全消退的患者的預(yù)后會(huì)更差。

90%以上的尤文肉瘤都會(huì)發(fā)生22號(hào)染色體上的EWS基因與11號(hào)染色體的FLI1基因易位。

然而，EWS基因還有許多不太容易識(shí)別的融合類(lèi)型，例如ETV1、ERG或EA1F基因等。

這種基因組的不穩(wěn)定性形成了許多異常的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，可能被免疫系統(tǒng)識(shí)別。因此，有可能通過(guò)免疫檢查點(diǎn)阻斷，增強(qiáng)人體的免疫反應(yīng)。

最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，39%的尤文肉瘤組織中可觀察到PD-L1表達(dá)，并與治療反應(yīng)和臨床預(yù)后相關(guān)。

根據(jù)一項(xiàng)對(duì)370個(gè)尤文肉瘤組織樣本進(jìn)行的免疫組化分析，19.2%的樣本表達(dá)PD-L1，25.7%的樣本表達(dá)PD-1。值得注意的是，轉(zhuǎn)移性腫瘤的PD-L1表達(dá)顯著高于原發(fā)腫瘤。

盡管有一些理想的臨床前數(shù)據(jù)，但在很大程度上，PD-1阻斷治療在尤文肉瘤中的臨床應(yīng)用仍未得到探索。

由于尤文肉瘤的基因組具有相當(dāng)大的不穩(wěn)定性，可能導(dǎo)致患者對(duì)PD-1阻斷治療的反應(yīng)不同：

在一份病例報(bào)告中，一名復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤患者在接受9個(gè)療程的帕博利珠單抗治療后，肺轉(zhuǎn)移、椎體和椎旁軟組織病變完全消退，且沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。

一項(xiàng)評(píng)估了帕博利珠單抗治療晚期軟組織腫瘤和骨腫瘤效果的II期試驗(yàn)中，13名尤文肉瘤患者均未獲得客觀緩解，其中11名患者病情進(jìn)展，2名患者病情穩(wěn)定。

鑒于臨床試驗(yàn)的反應(yīng)不佳，PD-1阻斷治療或許暫無(wú)法用于臨床試驗(yàn)以外的尤文肉瘤治療。

03  PD-1/PD-L1抑制劑治療軟骨肉瘤

軟骨肉瘤是一種軟骨性惡性骨腫瘤，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。

經(jīng)典型軟骨肉瘤占所有軟骨肉瘤的近90％，大多數(shù)為低-中度惡性腫瘤。除了間葉型軟骨肉瘤以外，多數(shù)軟骨肉瘤對(duì)化療和放療并不敏感。

有研究表明，與健康骨組織和良性骨軟骨瘤相比，軟骨肉瘤組織中的PD-1表達(dá)水平升高。

另外，41%的去分化型軟骨肉瘤表達(dá)PD-L1，并與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）和人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）類(lèi)I的表達(dá)相關(guān)，但與總生存期無(wú)關(guān)。

還有研究顯示，軟骨肉瘤中PD-L1表達(dá)與較年輕（<30 歲）、較大腫瘤尺寸（>10 cm）、腫瘤級(jí)別更高和復(fù)發(fā)相關(guān)。

總體而言，這些發(fā)現(xiàn)表明，對(duì)于軟骨肉瘤的治療來(lái)說(shuō)，PD-1阻斷療法可能成為一種有潛力的療法。

一些臨床前研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在軟骨肉瘤的治療中具有潛力，但相關(guān)的臨床研究仍非常有限。目前大部分的數(shù)據(jù)都來(lái)自于多種腫瘤類(lèi)型的臨床試驗(yàn)。

在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，5名接受帕博利珠單抗治療的軟骨肉瘤患者中，有1名出現(xiàn)了明確的治療反應(yīng)。

另一項(xiàng)研究顯示，一名74歲的去分化型軟骨肉瘤患者接受了6周期的納武單抗治療后，出現(xiàn)了部分療效反應(yīng)。

04  PD-1/PD-L1抑制劑治療軟骨肉瘤

脊索瘤是一種罕見(jiàn)的惡性骨腫瘤，具有高復(fù)發(fā)率。發(fā)病率為每10萬(wàn)人0.08例，高發(fā)年齡60歲左右，僅5%的病例為40歲以下患者。

脊索瘤的常見(jiàn)發(fā)病部位為骶骨、顱底和脊柱。這種腫瘤的發(fā)病隱匿，經(jīng)常對(duì)重要的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)造成局部侵襲，給臨床上的治療帶來(lái)挑戰(zhàn)性。

過(guò)往研究表明，PD-L1在脊索瘤細(xì)胞系中的表達(dá)有相當(dāng)大的變異性。

在一項(xiàng)78個(gè)脊索瘤組織樣本的分析中發(fā)現(xiàn)，94.9%的樣本的PD-L1染色呈陽(yáng)性，并且PD-L1表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）升高和腫瘤轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。

在另一項(xiàng)針對(duì)54個(gè)脊索瘤組織樣本的研究發(fā)現(xiàn)，68.5%的樣本的PD-1和PD-L1表達(dá)均為陽(yáng)性，其中70.4%在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）中的PD-1表達(dá)為陽(yáng)性。

多變量分析顯示，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）中的PD-L1表達(dá)是無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

目前，一些臨床試驗(yàn)正在評(píng)PD-1和PD-L1抑制劑治療脊索瘤的效果。

除了納武單抗單藥治療以外。也有臨床試驗(yàn)正在研究納武單抗聯(lián)合立體定向放療治療復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性或進(jìn)展性脊索瘤患者的安全性和有效性。

一些雙抗聯(lián)合療法（CTLA-4和PD-1）治療脊索瘤的臨床試驗(yàn)也正在招募，預(yù)計(jì)不久之后將會(huì)發(fā)表臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

文獻(xiàn)來(lái)源：Thanindratarn, Pichaya, et al. "Advances in immune checkpoint inhibitors for bone sarcoma therapy." Journal of bone oncology 15 (2019): 100221.