近日，mRNA疫苗巨頭 Moderna 公司在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：An mRNA-based platform for the delivery of pathogen-specific IgA into mucosal secretions 的研究論文。

該研究使用LNP-mRNA平臺(tái)，編碼細(xì)菌病原體特異性免疫球蛋白A（IgA）單克隆抗體，能夠被遞送到黏膜分泌物中，在體內(nèi)生成結(jié)構(gòu)和功能完整的人類(lèi)IgA，并有效防御鼠傷寒沙門(mén)氏菌（STm）和銅綠假單胞菌（PA）的感染入侵。

這些結(jié)果表明，mRNA編碼抗體技術(shù)可以作為在黏膜表面攔截細(xì)菌病原體的有效手段，為預(yù)防和治療干預(yù)開(kāi)辟了新途徑。

使用IgA進(jìn)行被動(dòng)免疫不是一個(gè)新概念，但由于生產(chǎn)重組IgA（IgAR）和提供足夠數(shù)量以持續(xù)發(fā)揮作用存在障礙，實(shí)施這一概念具有挑戰(zhàn)性。此外，人類(lèi)IgA蛋白高度糖基化，從生物制藥的角度來(lái)看，這帶來(lái)了挑戰(zhàn)，因?yàn)镹-糖基化會(huì)影響構(gòu)象、熱穩(wěn)定性、折疊效率、溶解度和對(duì)蛋白水解的易感性。

此外，對(duì)于大多數(shù)臨床應(yīng)用來(lái)說(shuō)，IgAR是難以處理的，因?yàn)樗憩F(xiàn)出比IgG更短的血清半衰期，與內(nèi)源性人類(lèi)IgA相比，它從循環(huán)中清除得更快。目前有研究正在生成具有所需Fc受體相互作用、更長(zhǎng)血清半衰期和可黏膜遞送的IgG/IgA嵌合體，但尚未達(dá)到臨床階段。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用合成mRNA在體內(nèi)生成結(jié)構(gòu)和功能完整的人類(lèi)IgA。

Sal4是一種IgA單克隆抗體，其識(shí)別鼠傷寒沙門(mén)氏菌（STm）的脂多糖O5?抗原，該單抗已被證明可以減少STm對(duì)腸道的入侵。CAM003是一種IgG1單抗，其結(jié)合銅綠假單胞菌（PA）生物膜成分Psl，并在多種不同的動(dòng)物模型中顯示出保護(hù)作用。

研究團(tuán)隊(duì)將Sal4和CAM003的重鏈（HC）、輕鏈（LC）和J鏈（J-chain）分別被mRNA編碼作為人類(lèi)IgA2（IgA2mRNA）或IgA1（IgA1mRNA），并與重組IgA（IgAR）相比，在體外和體內(nèi)進(jìn)行了表征，以評(píng)估m(xù)RNA平臺(tái)產(chǎn)生強(qiáng)效和保護(hù)性黏膜單克隆抗體的潛力。

結(jié)果顯示，與重組IgA（IgAR）相比，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的mRNA在體內(nèi)生成的IgA的血清半衰期顯著延長(zhǎng)，糖基化譜也更接近天然狀態(tài)。編碼靶向鼠傷寒沙門(mén)氏菌（STm）特異性IgA的mRNA，顯著抑制了細(xì)菌對(duì)腸道的入侵。而編碼靶向銅綠假單胞菌（PA）特異性IgA的mRNA，有效保護(hù)了肺部免受感染。

這些結(jié)果表明，mRNA編碼抗體技術(shù)可以作為在黏膜表面攔截細(xì)菌病原體的有效手段，為預(yù)防和治療干預(yù)開(kāi)辟了新途徑。