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*僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士閱讀參考 惡性高熱（MH）是一種罕見(jiàn)且致命的骨骼肌藥物遺傳學(xué)疾病，與RyR1和CACNA1S基因突變有關(guān)，通常由吸入麻醉劑或去極化肌松藥如琥珀酰膽堿的使用誘發(fā)，表現(xiàn)為骨骼肌強(qiáng)直收縮，體溫快速升高，并發(fā)呼吸性及代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、高鉀血癥，該病進(jìn)展極其迅速且致死率極高。當(dāng)我們提到這個(gè)疾病時(shí)，自然地會(huì)想到與其緊密相關(guān)的特效藥——丹曲林鈉。丹曲林鈉誕生于上世紀(jì)60年代，主要通過(guò)拮抗骨骼肌肌漿網(wǎng)上的藍(lán)尼定受體抑制鈣離子釋放，發(fā)揮肌松作用的同時(shí)緩解骨骼肌痙攣等一系列反應(yīng)，通過(guò)臨床研究和實(shí)際案例的不斷證實(shí)，丹曲林也逐漸成為與MH高度相關(guān)的名詞。但是惡性高熱畢竟發(fā)病率極低，很多麻醉醫(yī)生一輩子可能都沒(méi)有用過(guò)丹曲林，因此大家對(duì)它的熟悉或許只是停留在表面上。那么今天就讓我們來(lái)認(rèn)識(shí)一下丹曲林鈉的其他本領(lǐng)吧。 1. 上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元異常引起的肌肉攣縮能引起該類(lèi)肌肉攣縮的癥狀的疾病很多，如脊髓損傷、腦血管意外、多發(fā)性硬化等均為較常見(jiàn)的疾病。丹曲林鈉對(duì)肌肉痙攣的患者有促進(jìn)肌肉恢復(fù)和減輕疼痛的作用，當(dāng)中樞類(lèi)藥物作用不理想時(shí)，可考慮予以患者使用丹曲林鈉口服治療。惡性綜合征與MH癥狀上有許多相似之處，表現(xiàn)為高熱、全身肌肉僵硬和血漿肌酸激酶增高。但其在機(jī)制上不同于MH，更傾向于神經(jīng)源性，是由于交感-腎上腺系統(tǒng)的失調(diào)和過(guò)度激活導(dǎo)致的骨骼肌內(nèi)鈣離子濃度增加引起的肌張力上升和肌肉代謝水平增加。予以患者靜脈注射丹曲林鈉能夠有效緩解該綜合征的肌肉強(qiáng)直癥狀。搖頭丸（亞甲二氧甲基苯丙胺，MDMA）同任何毒品一樣，會(huì)給人造成強(qiáng)烈的精神依賴性。于此之外MDMA可引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，可表現(xiàn)為意識(shí)狀態(tài)改變、高熱、橫紋肌溶解、彌散性血管內(nèi)凝血、急性腎衰竭和肝毒性。其中MDMA相關(guān)的高熱綜合征和MH相似，伴有肌肉強(qiáng)直、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒和高熱。有學(xué)者曾推斷，MDMA遺傳易感性可能與惡性高熱遺傳學(xué)具有相似性。在幾項(xiàng)病例報(bào)道及薈萃分析中，丹曲林鈉被證明可有效降低肌酸激酶水平和體溫過(guò)高，但目前仍較為缺少證明丹曲林鈉治療MDMA引起的高熱的作用的隨機(jī)對(duì)照研究。勞力性熱射?。‥HS）是在進(jìn)行劇烈體力活動(dòng)發(fā)生的一種緊急高熱狀況，常見(jiàn)于溫暖的環(huán)境中，但也可能發(fā)生在涼爽環(huán)境中的勞累或散熱受損。其特點(diǎn)是嚴(yán)重高熱（體溫＞40.5℃）和終末器官功能障礙，以行為改變?yōu)樘卣鞯闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)功能障礙（不一定完全失去意識(shí)）為主要特征，病死率可高達(dá)63%。現(xiàn)有研究提示，EHS和MH可能由類(lèi)似的機(jī)制介導(dǎo)，如骨骼肌內(nèi)鈣離子通道調(diào)節(jié)?？焖俳禍厥荅HS最有效的治療方法，而丹曲林鈉可以防止進(jìn)一步的肌肉收縮和體溫過(guò)高，并協(xié)助加快降溫速度。從丹曲林鈉在臨床上現(xiàn)階段所能發(fā)揮的作用，我們不得不感嘆這的確是一種能夠在關(guān)鍵時(shí)刻使患者轉(zhuǎn)危為安的藥物。但丹曲林鈉的相關(guān)并發(fā)癥也預(yù)示著它也是一種具有危險(xiǎn)性的藥物。其有兩種較為常見(jiàn)的使用形式，一種為注射制劑，一種為口服制劑，前者廣泛用于搶救，后者通常用于骨骼肌痙攣的慢性治療?？诜苿┑牟涣挤磻?yīng)較注射制劑小。最關(guān)鍵的不良反應(yīng)也是我們?cè)谇拔闹兴岬降?，丹曲林鈉及其相關(guān)代謝產(chǎn)物均具有松弛骨骼肌的作用，在解決其相對(duì)應(yīng)的臨床適應(yīng)證的同時(shí)，可能引起包括呼吸肌在內(nèi)的肌無(wú)力癥狀，甚至引起呼吸衰竭。其次，因丹曲林鈉因難溶于水，注射液需要使用甘露醇稀釋?zhuān)?jīng)外周靜脈輸注時(shí)可能引起靜脈炎。因此，為及時(shí)處理丹曲林鈉的相關(guān)并發(fā)癥，其使用通常限制于手術(shù)室或重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)。此外的一些并發(fā)癥還有胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、嗜睡等。丹曲林鈉發(fā)揮功效的本質(zhì)在于其對(duì)RyR受體的作用。RyR是細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)質(zhì)膜上的鈣離子通道受體，與鈣離子的釋放密切相關(guān)。
RyR有3種亞型，于腦組織和血管平滑肌中這3種亞型均有表達(dá)。RyR1主要表達(dá)于骨骼肌，其基因突變可引起惡性高熱和一些其他肌肉疾?。籖yR2主要表達(dá)于心肌細(xì)胞，其發(fā)生異?？膳c肥厚性心肌病、部分心律失常、心力衰竭相關(guān)；RyR3主要表達(dá)于大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)域神經(jīng)元，抗精神病藥物惡性綜合征、阿爾茲海默癥可能均與其異常相關(guān)。丹曲林鈉可能是一種潛在的抗心律失常藥物，與RyR2與心肌的作用相關(guān)。有研究證實(shí)，丹曲林鈉對(duì)心肌缺血、心肌缺血再灌注誘發(fā)的室性心律失常、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II相關(guān)的房顫有抑制作用，并對(duì)心肌收縮力無(wú)顯著影響。同時(shí)，丹曲林鈉在提高心肺復(fù)蘇中電除顫的成功率的同時(shí)，還可降低室顫再發(fā)率。在阿爾茲海默癥的相關(guān)研究中提示，其發(fā)病與RyR2的表達(dá)上調(diào)密切相關(guān)。這種改變可能引起神經(jīng)細(xì)胞鈣離子異常并加快其凋亡，最終導(dǎo)致阿爾茲海默癥的加重。而丹曲林鈉作為RyR的拮抗藥，可能通過(guò)對(duì)RyR2表達(dá)的調(diào)節(jié)起到保護(hù)神經(jīng)并改善阿爾茲海默癥的作用。此外，在新冠期間，有研究發(fā)現(xiàn)丹曲林鈉可能通過(guò)抑制人體組織和器官鈣超載、降低線粒體內(nèi)超氧化物、提高谷胱甘肽等避免細(xì)胞氧化應(yīng)激、抑制缺血及缺氧損傷等途徑，改善全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和多器官功能障礙綜合征（MODS）來(lái)起到治療敗血癥、感染性休克、新冠肺炎等的作用。且因其具備一定肌松作用，但效果遠(yuǎn)不及常規(guī)使用的肌松藥（如維庫(kù)溴銨等），在需要呼吸機(jī)支持的患者中也具備一定優(yōu)勢(shì)。但實(shí)際上，正如RyR受體在人體內(nèi)部的廣泛分布，且各部位分布具有差別的特性，丹曲林鈉的功效可能還遠(yuǎn)不限于此，還需要進(jìn)一步的探索和研究。所以，丹曲林鈉遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止是惡性高熱的特效藥物，相信通過(guò)我們未來(lái)的不斷探究，它可以為我們?cè)谂R床實(shí)踐上帶來(lái)更多的獲益。責(zé)任編輯：肖瀟
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