本文節(jié)選自腸道產(chǎn)業(yè)公眾號文章，僅作為學(xué)習(xí)記錄之用。在西方國家，超過 4000 萬老年人患有阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD) ，占所有癡呆病例的 65%以上。全球人口預(yù)期壽命的增加也導(dǎo)致了包括 AD 在內(nèi)的與年齡相關(guān)的疾病患病率增加。當(dāng)前，錯誤折疊的淀粉樣蛋白 β（Aβ）斑塊和高磷酸化 tau 蛋白沉積形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT），仍然是 AD 診斷的主要神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。盡管已知 AD 最大的風(fēng)險因素是年齡，但遺傳、家族史、生活方式和環(huán)境等多種因素都可能會影響 AD 的發(fā)病。越來越多的證據(jù)表明，自然存在于體內(nèi)的微生物與 AD 的許多標(biāo)志性特征（包括 Aβ 斑塊和 NFT）的發(fā)展之間存在聯(lián)系。研究表明，腸道菌群在一些大腦進程中起著至關(guān)重要的作用，如髓鞘形成、小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)發(fā)生，這與行為、情緒和認(rèn)知調(diào)節(jié)密切相關(guān)。除了衰老、不健康飲食、壓力或肥胖之外，能影響腸道菌群組成的其它因素也與 AD 相關(guān)。例如受損的腸道菌群會改變上皮結(jié)腸細(xì)胞中緊密連接蛋白（即 zonulin 和 occludin）的表達。由于緊密連接能力的改變，腸道通透性增加。受損的腸道微生物組成還會增加脂多糖、淀粉樣蛋白和三甲胺 N-氧化物，同時減少有益代謝物，如 SCFA 和氫的產(chǎn)生11。Toll 樣受體（TLR）2 和 TLR 4 暴露于腸道致病菌后被激活。這導(dǎo)致核因子 kappaB（NFkB）激活和促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素 12（IL-12）的分泌。當(dāng) IL-12 增加時，T-helper（Th）1/Th2 免疫反應(yīng)得到改善，并伴隨著腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素-γ（IFN-γ）和 IL-6（白細(xì)胞介素 6）12水平的升高。結(jié)果，水平升高的促炎細(xì)胞因子通過滲漏血腦屏障（BBB）進入了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（由于內(nèi)皮緊密連接被破壞），導(dǎo)致血源性免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）的易位。此外，由于細(xì)胞因子和微生物等炎癥介質(zhì)或細(xì)菌產(chǎn)物，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)分解，以及星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙13。這種級聯(lián)反應(yīng)是 Aβ 和 tau 積累的觸發(fā)因素，會誘導(dǎo)神經(jīng)變性和 AD 病理學(xué)進展（圖1）。在最近的研究中，Cattaneo 等人指出，認(rèn)知障礙和大腦中的淀粉樣蛋白沉積與促炎類群埃希氏菌屬/志賀氏菌屬的豐度增加和抗炎類群直腸真桿菌的減少有關(guān)14。在健康個體中，厚壁菌門和擬桿菌門這兩個門約占腸道菌群的 90%，余下的由放線菌門、變形菌門、梭桿菌門和疣微菌門組成15。Vogt 等人檢查了 AD 患者的糞便樣本，并將其與對照組（年齡和性別匹配的個體）進行比較。根據(jù)這項研究，AD 的微生物組中，厚壁菌門和雙歧桿菌屬較少，而擬桿菌門較多。此外，他們觀察到部分菌屬的相對豐度與 AD 腦脊液生物標(biāo)志物水平之間的相關(guān)性16。根據(jù) B?uerl 等人的說法，轉(zhuǎn)基因 APP/PS1（Tg）小鼠模型也成功地展示了 AD 如何改變腸道細(xì)菌譜——趨向于變形菌門和韋榮球菌科，這可能誘導(dǎo)疾病進展和惡化17。Cox 等人證明擬桿菌的定植會促進 Aβ 沉積，而長期熱量限制可能會腸道環(huán)境改變，并抑制某些微生物的生長，而這些微生物與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降有關(guān)18。
圖1：（A）影響生態(tài)失調(diào)的各種因素，即腸道菌群的改變。（B）各種菌群調(diào)控技術(shù)。（C）代表生態(tài)失調(diào)和 AD 病理之間相互作用的示意圖。Aβ：淀粉樣蛋白-β；AD：阿爾茨海默病；BBB：血腦屏障；LPS：脂多糖；SCFA：短鏈脂肪酸；TMAO：三甲胺 N-氧化物。
