1、HELLP綜合征的歷史

1982年，Weinstein首先描述了在重度子癇前期-子癇基礎(chǔ)上的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。

兩位患者在初次就診時(shí)有重度子癇前期的臨床表現(xiàn)，包括中晚孕期、高血壓、嚴(yán)重的蛋白尿、水腫。但是同時(shí)也出現(xiàn)了不同于子癇前期的臨床指標(biāo)的變化，包括微血管病性溶血、肝酶升高以及血小板減少。當(dāng)時(shí)對(duì)這兩位患者給予了足夠的重視，在積極的支持治療的情況下，適時(shí)的終止了妊娠，但是兩位患者的結(jié)局并不理想，出現(xiàn)了孕產(chǎn)婦死亡。

由于該疾病潛在的致命性，Weinstein結(jié)合其臨床表現(xiàn)給該疾病制定了一個(gè)具有“警示”意義的名字：HELLP綜合征。當(dāng)產(chǎn)婦在臨床上出現(xiàn)了相應(yīng)表現(xiàn)時(shí)，則表示在向醫(yī)生呼救，我們應(yīng)該給予足夠的重視，挽救孕產(chǎn)婦的生命。

2、HELLP綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照我國(guó)妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)，國(guó)內(nèi)使用的HELLP綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)包括微血管內(nèi)溶血：LDH水平升高；外周血涂片中可以見(jiàn)到破碎紅細(xì)胞、球形紅細(xì)胞；膽紅素>20.5umol/L；血紅蛋白輕度下降；轉(zhuǎn)氨酶水平升高：ALT≥40U/L或AST≥70U/L；血小板計(jì)數(shù)減少：血小板計(jì)數(shù)<100x10⁹/L。

國(guó)外還有田納西(Tennessee)標(biāo)準(zhǔn)以及Mississippi分級(jí)，Tennessee標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)基本一致，只是要求AST≥70IU/L；Mississippi分級(jí)是依據(jù)患者血小板下降的程度，進(jìn)行HELLP綜合征嚴(yán)重程度的分級(jí)。這里對(duì)于血小板的下降給予了一個(gè)更寬泛的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)血小板≤150×10⁹/L，則考慮為HELLP綜合征。血小板下降的越厲害，提示疾病越嚴(yán)重。

（圖1）

根據(jù)近年來(lái)關(guān)于HELLP綜合征的研究文獻(xiàn)，不同的文獻(xiàn)中可能會(huì)采取不同的標(biāo)準(zhǔn)。有的比較寬泛，只要有肝酶的輕度的增高就認(rèn)為是異常。有的LDH沒(méi)有界定到600IU/L，認(rèn)為L(zhǎng)DH水平增高就代表了溶血。

除了根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷HELLP綜合征以外，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常時(shí)，通常代表患者已經(jīng)出現(xiàn)了相應(yīng)的病理性損傷。在臨床中不一定等到患者達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，再進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)，而應(yīng)該在發(fā)現(xiàn)趨勢(shì)時(shí)，盡早的去采取相應(yīng)的治療。

3、HELLP綜合征的診斷特點(diǎn)

HELLP綜合征診斷的建立和臨床分級(jí)的依據(jù)主要是實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。無(wú)論患者的基礎(chǔ)疾病是什么比如狼瘡、腎病等等，只要達(dá)到臨床診療標(biāo)準(zhǔn)，即可確診為HELLP綜合征。

臨床工作中很多疾病可以“達(dá)到”其診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)而采取相似的處理原則，從而造成部分患者過(guò)度治療，部分患者過(guò)早的被終止了妊娠。

由于其潛在發(fā)病機(jī)制、處理原則上可能存在很大的不同，因此需要對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行深入挖掘。

HELLP綜合征有其獨(dú)立于子癇前期的特點(diǎn)。子癇前期相關(guān)臨床表現(xiàn)并不是診斷HELLP綜合征的必要條件，診斷標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有子癇前期所要求的妊娠20周后發(fā)病的時(shí)限限制。另外，在臨床中約有15%的HELLP綜合征患者沒(méi)有高血壓及蛋白尿等子癇前期的臨床表現(xiàn)。因此，當(dāng)部分HELLP綜合征患者出現(xiàn)“非典型”HELLP綜合征臨床表現(xiàn)時(shí)，我們需進(jìn)一步分析其潛在原因。

1、妊娠20周之前發(fā)生的HELLP綜合征

如果是妊娠20周之前發(fā)病的HELLP綜合征，不能將之作為子癇前期嚴(yán)重并發(fā)癥。既往文獻(xiàn)報(bào)道，如果胎兒存在染色體異常，比如13-三體、18-三體，并且胎兒存活，可以導(dǎo)致母體在妊娠20周之前發(fā)生HELLP綜合征。此外，對(duì)妊娠20周之前發(fā)生HELLP綜合征的患者，應(yīng)注意排查其是否合并抗磷脂綜合征。

Le等報(bào)道的15名APS患者的16次HELLP綜合征中，最早發(fā)生的孕周為18周，早于20周。Pawelee等對(duì)6例發(fā)生于26周之前的HELLP綜合征患者進(jìn)行進(jìn)一步排查抗磷脂抗體發(fā)現(xiàn)，所有患者均存在抗磷脂抗體陽(yáng)性，應(yīng)該考慮補(bǔ)充診斷為APS。所以說(shuō)對(duì)于發(fā)病時(shí)間特別早的HELLP綜合征的患者，要注意排查可能存在抗磷脂綜合征的問(wèn)題。

2、發(fā)病時(shí)間早的HELLP綜合征

子癇前期基礎(chǔ)上的HELLP綜合征多數(shù)發(fā)生于30周之后，但是在30周之前發(fā)生的HELLP綜合征，應(yīng)警惕存在其他疾病。

根據(jù)俄克拉荷馬大學(xué)醫(yī)學(xué)中心報(bào)道隊(duì)列：838名患者被診斷為子癇前期、HELLP綜合征，1名（0.1%）發(fā)生于10-19周，9名（1.1%）于25周之前分娩，46名(5.6%)在30周之前分娩。Le等早期的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，44%的APS患者發(fā)生HELLP綜合征的孕周在28周之前。所以如果在很早的時(shí)候出現(xiàn)了HELLP綜合征的診斷，要注意排查潛在的其他病因。

3、產(chǎn)后發(fā)生的HELLP綜合征

產(chǎn)后不伴有子癇前期表現(xiàn)的HELLP綜合征，應(yīng)注意與PHUS進(jìn)行鑒別。

（1）HELLP綜合征導(dǎo)致分AKI，通常是腎前性因素導(dǎo)致，只會(huì)出現(xiàn)少尿，不會(huì)出現(xiàn)無(wú)尿等嚴(yán)重的AKI表現(xiàn)。

（2）PHUS屬于妊娠相關(guān)的血栓纖維血管病的一種，通常由妊娠誘發(fā)，并且多發(fā)生于產(chǎn)后，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的AKI。

（3）HELLP綜合征屬于胎盤源性疾病，在產(chǎn)后48-72小時(shí)AKI會(huì)明顯恢復(fù)。如果沒(méi)有如期恢復(fù)的患者，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估PHUS的可能性，并盡早開(kāi)始血漿置換或啟動(dòng)eculizumab治療，預(yù)后較好。如果在第一時(shí)間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)而延誤了相應(yīng)的治療，患者可能會(huì)進(jìn)入透析的狀態(tài)，從而走向終末期腎病。

4、不伴有子癇前期相關(guān)表現(xiàn)的HELLP綜合征

可能是子癇前期發(fā)病的前期表現(xiàn)，比如前期出現(xiàn)血小板減少，后期出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等情況?？赡苁亲影B前期的首發(fā)表現(xiàn)，與HELLP綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在部分重疊?？赡苁瞧渌陨砻庖咝约膊≡谌焉锲诩又氐谋憩F(xiàn)。因此，不能簡(jiǎn)單的認(rèn)為HELLP綜合征是重度子癇前期的一個(gè)表現(xiàn)，而應(yīng)該進(jìn)行其他的鑒別。需要進(jìn)行鑒別診斷的情況包括：

（1）發(fā)病孕周早（80%以上發(fā)病于28周之后）。如果在28周之前，妊娠負(fù)擔(dān)和壓力較小的情況下就出現(xiàn)HELLP綜合征的表現(xiàn)，需警惕某些系統(tǒng)異常、某些免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的異常，需考慮其他疾病。

（2）不伴有子癇前期表現(xiàn)（85%伴有子癇前期表現(xiàn)）。對(duì)于15%沒(méi)有伴有子癇前期表現(xiàn)的HELLP綜合征，需注意挖掘其背后機(jī)制。

（3）血小板減少的程度（90%以上大于3萬(wàn)/L）。在臨床工作中，如果出現(xiàn)特別明顯的血小板下降，則不能簡(jiǎn)單認(rèn)為是重度子癇前期HELLP綜合征，而要考慮可能有潛在的其他的疾病。

（4）急性腎損傷的嚴(yán)重性（多為腎前性少尿）。如果患者急性腎損傷的程度很重，表現(xiàn)為無(wú)尿，短時(shí)間內(nèi)的腎功能的明顯的受損，需警惕可能有其他的妊娠相關(guān)血栓性微血管病的問(wèn)題。

（5）產(chǎn)后是否可以自然緩解（產(chǎn)后可自然緩解)。如果沒(méi)有出現(xiàn)緩解，則需要警惕，進(jìn)行其他鑒別。

5、HELLP綜合征臨床特點(diǎn)

（1）HELLP綜合征作為胎盤源性疾病，患者在分娩之后能夠出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，但并非立竿見(jiàn)影，分娩后48小時(shí)仍可能加重，建議每12小時(shí)復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

（2）通常情況下，在產(chǎn)后第4日出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)上升和LDH濃度降低的趨勢(shì)。

（3）血小板計(jì)數(shù)降低多持續(xù)至產(chǎn)后24-48小時(shí)，血清LDH濃度通常在此時(shí)達(dá)到峰值水平；血小板計(jì)數(shù)基本在產(chǎn)后6日內(nèi)或在達(dá)到最低值的72小時(shí)內(nèi)上升至100,000/uL以上。

（4）在產(chǎn)后四日沒(méi)有明顯恢復(fù)，需鑒別HELLP綜合征外的其他診斷。

6、“非典型”HELLP綜合征的鑒別診斷

在臨床中，許多疾病在進(jìn)展時(shí)，均可達(dá)到HELLP綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此在理論上可歸為HELLP綜合征的范圍，但是其背后的發(fā)病機(jī)制和采取的應(yīng)對(duì)方案完全不同，鑒別如下：

（1）妊娠期急性脂肪肝（Acute Fatty Liver of Pregnancy，AFLP） 。

（2）產(chǎn)后溶血尿毒綜合征（Postpartum Hemolytic-Uremic Syndrome，PHUS）：最重的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)在分娩之后，其特點(diǎn)為嚴(yán)重的腎臟的損傷。需檢測(cè)補(bǔ)體C3、C4水平，H因子活性。

在臨床中遇到的第一例產(chǎn)后溶血尿毒綜合征患者具有無(wú)尿的表現(xiàn)，在排除尿管堵塞等低級(jí)錯(cuò)誤后，意識(shí)到不能用子癇前期的情況解釋，進(jìn)而很快發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的腎損傷，肌酐的水平增高。該疾病是由于補(bǔ)體缺陷所致，患者初次的發(fā)病通常是由于妊娠所誘發(fā)。因此，患者在分娩之后出現(xiàn)了嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，需要在很早期階段就進(jìn)行血漿置換，甚至進(jìn)行透析治療。現(xiàn)在也有抗補(bǔ)體治療，能夠極大改善患者愈后。如果沒(méi)有及時(shí)診斷，錯(cuò)過(guò)了早期血漿置換的時(shí)機(jī)，則會(huì)很快進(jìn)入終末腎病階段。

（3）血栓性血小板減少性紫癜（Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP）：包括遺傳性和繼發(fā)性需檢測(cè)ADAMTS 13活性。

如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并且有明顯的溶血性貧血，則無(wú)需等待相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的確定，應(yīng)及時(shí)開(kāi)始血漿置換，以免對(duì)產(chǎn)婦造成致命性影響。

（4）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）：需注意篩查自身抗體譜，明確診斷后對(duì)癥處理。

（5）抗磷脂綜合征（Anti-Phospholipid Syndrome，APS）：檢測(cè)aPLs （主要包括狼瘡抗凝物、IgG/IgM型抗心磷脂抗體以及IgG/IgM型抗B2糖蛋白Ⅰ抗體）。

當(dāng)出現(xiàn)了不典型的HELLP綜合征的時(shí)候，我們要注意鑒別疾病，及時(shí)完善檢查。

就臨床表現(xiàn)而言，HELLP綜合征與其他妊娠相關(guān)TMA有極大的相似性。

鑒于其他類型妊娠相關(guān)TMA發(fā)病率較低，在臨床工作中，如果患者達(dá)到了HELLP綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)生會(huì)直接診斷HELLP綜合征，進(jìn)行促胎肺成熟解痙、降壓等相關(guān)處理措施。妊娠晚期出現(xiàn)高血壓及溶血性貧血等表現(xiàn)時(shí)，可選擇積極的終止妊娠。

終止妊娠后，如果患者的病情并沒(méi)有如期緩解，進(jìn)而出現(xiàn)腎功能衰竭等其他表現(xiàn)時(shí)，則需要開(kāi)始鑒別其他類型妊娠相關(guān)TMA疾病的發(fā)生，比如產(chǎn)后溶血尿毒綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血栓性血小板減少性紫癜等。因此，在臨床中出現(xiàn)HELLP綜合征不典型表現(xiàn)時(shí)，我們需深入思考其發(fā)病機(jī)制。

1、2013年，Burwick RM，CASE

2013年發(fā)表在Placenta的研究，給我們提供了一個(gè)非常有意思的思考。患者在26周被診斷為HELLP綜合征并嘗試使用C5a拮抗劑Eculizumab進(jìn)行抗補(bǔ)體治療。將患者的妊娠孕周延長(zhǎng)了16天，明顯的改善了胎兒結(jié)局。

（圖2）

2、2016年，Tsai HM，CASE

（2016年Tsai HM的文章/病例）患者在第一次妊娠時(shí)被診斷為SPE ，終止妊娠。第二次妊娠時(shí)診斷為HELLP綜合征，鑒于第一次診斷的病史，確診后適時(shí)終止妊娠。第三次妊娠時(shí)，因產(chǎn)后發(fā)生腎功能衰竭，經(jīng)補(bǔ)體檢測(cè)，進(jìn)行被診斷為PHUS，進(jìn)行抗補(bǔ)體治療后取得了很好的療效。

如果思考患者潛在的發(fā)病機(jī)制，實(shí)際上該患者一直存在補(bǔ)體方面的調(diào)節(jié)缺陷。在第一次和第二次妊娠時(shí)，雖然依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)可確診為SPE和HELLP綜合征，但并非傳統(tǒng)意義上的SPE和HELLP綜合征。所采取的終止妊娠的處理措施，也不一定是最好的選擇。13年的研究在20年也有了相應(yīng)的病例報(bào)道，對(duì)于患者進(jìn)行了抗補(bǔ)體治療以后，客觀上延長(zhǎng)了孕周。

因此在這里給產(chǎn)科醫(yī)生一個(gè)新的思考，我們是否應(yīng)該依據(jù)潛在的分子分型或者是其他更能夠體現(xiàn)潛在發(fā)病機(jī)制的內(nèi)容，去制定診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而提供后續(xù)的治療選擇?，F(xiàn)在達(dá)到這一點(diǎn)可能比較困難，但是在臨床工作中，還是要有這樣的思考，不能簡(jiǎn)單認(rèn)為都是重度子癇前期的表現(xiàn)。

（圖3）

3、妊娠相關(guān)的血栓性微血管病

包括重度子癇前期、HELLP綜合征、產(chǎn)后溶血尿毒綜合征、血栓性血小板減少性紫癜等，在疾病達(dá)到一定嚴(yán)重程度時(shí)，臨床表現(xiàn)近似。出現(xiàn)溶血以后，會(huì)出現(xiàn)溶血性貧血、血小板下降、LDH的水平的增高等。

其中，PHUS患者有50%存在補(bǔ)體系統(tǒng)旁路途徑抑制因子的基因突變。30％-40％的HELLP綜合征患者存在類似于PHUS患者的罕見(jiàn)的補(bǔ)體系統(tǒng)相關(guān)基因的突變。補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子基因突變?cè)趩渭兊腟PE患者中攜帶率很低（<10％）。因此，不伴有重度子癇前期臨床表現(xiàn)的HELLP綜合征，其發(fā)病機(jī)制在某種程度上更接近于PHUS。

所以在產(chǎn)前特別早發(fā)病的患者，是否可以嘗試血漿置換和抗補(bǔ)體治療，是值得思考的一個(gè)問(wèn)題。

HELLP綜合征是重度子癇前期的一種特殊表現(xiàn)，在指南中也作為妊娠期高血壓疾病的一種分類。但是對(duì)于一些有特殊的臨床表現(xiàn)的HELLP綜合征，需注意鑒別尤其是一些潛在的免疫性疾病，給予患者除了積極終止妊娠以外更合理的一些治療。另外，還要開(kāi)展基礎(chǔ)研究，探討“非典型”HELLP綜合征潛在發(fā)病機(jī)制，對(duì)于較早發(fā)病的患者提供更有效的方法，在保證母體生命安全的情況下，能夠獲得更好的胎兒結(jié)局。

本文由婦產(chǎn)醫(yī)典整理自北京大學(xué)第一醫(yī)院赫英東醫(yī)生在“第十屆北大醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)國(guó)際論壇暨母胎醫(yī)學(xué)研究新進(jìn)展”會(huì)議上的授課視頻，經(jīng)赫英東醫(yī)生權(quán)發(fā)布

參考文獻(xiàn)

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