29歲的小覃是廣西人，是一名工廠物流員。從2017年6月起，他就開始反復(fù)發(fā)熱，咳嗽咳痰還伴有氣喘，曾多次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，先后被診斷為肺結(jié)核、細(xì)菌性肺炎、真菌性肺炎、病毒性肺炎、軍團(tuán)菌肺炎、胸膜炎等疾病。

每次住院用藥治療，小覃的肺部感染似乎都能得到控制，但出院后又很快再次發(fā)作，他不得不到醫(yī)院進(jìn)行多次復(fù)診和住院。

生病后，小覃反復(fù)發(fā)熱、身體虛弱，常常請(qǐng)假看病、在家休息，他再也無(wú)法像正常人一樣上班，這讓薪水不高的他雪上加霜。幾年下來(lái)，小覃住院12次，門診復(fù)診20多次，胸部CT和胸片30次，花費(fèi)12余萬(wàn)元，家里已入不敷出。隨著病情反復(fù)不愈，小覃整個(gè)家庭陷入了生活危機(jī)。

2021年，在反復(fù)高熱不退、病情越來(lái)越危重，小覃幾近絕望，家人決定把他轉(zhuǎn)入廣西某醫(yī)院治療。

入院后，呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任帶領(lǐng)呼吸團(tuán)隊(duì)為小覃細(xì)致分析病情，制定了詳細(xì)的治療方案。在給予積極抗感染治療后，小覃的癥狀得到控制，體溫很快降到正常。

隨后，為小覃進(jìn)行了經(jīng)皮肺穿刺活檢、電子支氣管鏡下肺活檢等介入操作，最終證實(shí)小覃的左、右肺部同時(shí)存在三種微生物引起的重癥感染：洋蔥伯克霍爾德菌復(fù)合體、大腸埃希氏菌和肺炎克雷伯菌。

一個(gè)不到30歲的年輕小伙子，為何會(huì)在短短的4年內(nèi)多次發(fā)生混合感染？在排除常見的結(jié)締組織疾病、繼發(fā)性免疫缺陷病等疾病后，醫(yī)生認(rèn)為，小覃的復(fù)雜危重病情不能用常見病、多發(fā)病進(jìn)行解釋，立即召開了科內(nèi)疑難病例討論兼大會(huì)診，共同商討對(duì)策。

在查閱所有臨床資料后，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)小覃肺部的影像學(xué)表現(xiàn)為“游走性”“復(fù)發(fā)性”的特點(diǎn)：即肺部某個(gè)部位的病變經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，但是其他部位又出現(xiàn)新發(fā)病變，如此反復(fù)。

醫(yī)生認(rèn)為其很可能存在一個(gè)潛在的基礎(chǔ)疾病，造成自身免疫力低下，最終導(dǎo)致反復(fù)肺部感染，建議進(jìn)行病因檢測(cè)?；驒z測(cè)結(jié)果回報(bào)，證實(shí)了猜想——小覃患上的是X連鎖慢性肉芽腫病（以下簡(jiǎn)稱X-CGD）。

醫(yī)生介紹，X連鎖慢性肉芽腫病最早報(bào)道于上世紀(jì)50年代，曾被稱為兒童致死性肉芽腫疾病。它是一種由于吞噬細(xì)胞功能障礙引起的遺傳性免疫缺陷病，是慢性肉芽腫病的最常見類型?；颊叱Ｓ屑易迨?。CYBB基因突變引起X-CGD最為常見，占所有患者的70％。一般都是幼兒起病，大多數(shù)幼兒能夠在5歲前診斷清楚。

在明確X-CGD的診斷后，治療團(tuán)隊(duì)調(diào)整抗感染治療方案，小覃病情明顯緩解。隨后，小覃帶著治療方案出院，回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。2022月11日，小覃來(lái)復(fù)診，他說自從接受了該院給予的治療方案后，病情明顯好轉(zhuǎn)，不再有發(fā)熱癥狀，咳嗽咳痰減少，胃口明顯變好，能吃能睡，體重增加了10公斤，手腳也有了力氣。

慢性肉芽腫?。–GD）是一種罕見的X-連鎖或常染色體遺傳的原發(fā)性免疫缺陷病，也是單基因遺傳病，平均發(fā)病年齡7.2～16.8個(gè)月，平均診斷年齡為2.5歲。CGD多為男性患病，女性攜帶。發(fā)病機(jī)制為CYBB、CYBA、NCF1、NCF2和NCF4基因突變引起還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶復(fù)合物缺陷，不能產(chǎn)生超氧化物，導(dǎo)致吞噬細(xì)胞呼吸暴發(fā)功能障礙，易受細(xì)菌和真菌感染。美國(guó)CGD在活產(chǎn)兒中發(fā)病率為1/25萬(wàn)~1/20萬(wàn)，我國(guó)暫時(shí)沒有相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

病因

大多數(shù)慢性肉芽腫病為X-連鎖隱性遺傳，約35%的慢性肉芽腫病為常染色體隱性遺傳，是由CYBA、NCF1、NCF2、NCF4基因突變所致。由于遺傳方式不同，男性患者更多見。發(fā)病年齡不定，新生兒期即可發(fā)病，多在5歲內(nèi)診斷。

臨床表現(xiàn)

大多數(shù)CGD患者在出生后半年內(nèi)至少會(huì)發(fā)生一次不常見或嚴(yán)重的感染，大部分的患兒在出生后第二年會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的感染。感染部位以皮膚、肺部及肛周、泌尿生殖系統(tǒng)較為常見。皮膚會(huì)出現(xiàn)反復(fù)化膿、蜂窩組織炎、膿皰病，會(huì)有經(jīng)久不愈合形成疤痕。

幾乎所有的慢性肉芽腫病患兒都會(huì)發(fā)生肺部感染，反復(fù)發(fā)生肺炎、肺門淋巴結(jié)病、膿胸，以及肺膿腫，曲霉菌感染尤為普遍，通常持續(xù)數(shù)周至數(shù)月長(zhǎng)期地使用抗生素，但是病情始終沒有好轉(zhuǎn)，胸部CT顯示兩肺散在多發(fā)斑片影及結(jié)節(jié)影。

輔助檢查與診斷

• 對(duì)于出生后不久即發(fā)生反復(fù)嚴(yán)重多臟器感染（如肺、皮膚、淋巴結(jié)、肝脾和骨骼等）、膿腫形成、炎癥性腸病、傷口愈合延遲及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的患兒，應(yīng)高度懷疑為CGD；

• 對(duì)接種卡介苗后出現(xiàn)卡介苗感染或懷疑結(jié)核但抗結(jié)核治療效果不好的患兒亦應(yīng)懷疑為CGD；

• 有構(gòu)巢曲霉感染和（或）發(fā)生覆蓋性肺炎的患兒為CGD的可能性更大。

對(duì)于懷疑為CGD的患者，最先可行中性粒細(xì)胞功能檢查，同時(shí)直接測(cè)量超氧化物生成情況，進(jìn)行細(xì)胞色素C還原法測(cè)定、氮藍(lán)四唑（NBT）還原試驗(yàn)、二羥羅丹明123試驗(yàn)（DHR）。

1. NBT 試驗(yàn)：是最早、最廣為人知的 CGD 實(shí)驗(yàn)室檢查，可快速確定巨噬細(xì)胞NADPH活性，但假陰性率較高，有一定局限性，目前多作為篩查試驗(yàn)。

2. DHR試驗(yàn)：DHR檢測(cè)出的殘留超氧化物產(chǎn)生程度與CGD患者病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后呈正相關(guān)。逐漸替代NBT成為確診CGD的主要方法。

3. CGD確診試驗(yàn)：通過免疫印跡技術(shù)檢測(cè)p47PHOX或p67PHOX蛋白，陰性提示對(duì)應(yīng)基因中有常染色體隱性突變，但無(wú)法區(qū)別X連鎖gp91PHOX缺陷和p22PHOX常染色體隱性遺傳缺陷，因?yàn)間p91PHOX和p22PHOX這兩種蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)是互相依賴的。

4. 基因分析：可從分子水平明確CGD的診斷。這種方法可以從分子水平確診CGD。CGD患者基因突變具有多樣性，常見突變類型包括外顯子部位大片堿基對(duì)缺失、小片段堿基對(duì)插入或缺失、錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、剪接位點(diǎn)突變等。

治療

• 預(yù)防治療

預(yù)防感染及預(yù)防性使用重組人干擾素-γ（IFN-γ）。為了避免嚴(yán)重感染，日本通常采用患兒長(zhǎng)期服用抗真菌劑的方式來(lái)預(yù)防感染。如預(yù)防真菌感染的曲霉菌、治療細(xì)菌感染的抗細(xì)菌噬菌體的混合物等。另外，之前的數(shù)據(jù)證實(shí)，注射干擾素γ可預(yù)防約30%的慢性肉芽腫病患者的感染。

• 對(duì)癥治療

抗感染治療：即使長(zhǎng)期接受預(yù)防性治療，患兒也可能出現(xiàn)感染。一旦慢性肉芽腫病患兒出現(xiàn)感染，應(yīng)盡早、積極開展治療，必須行病原學(xué)檢測(cè)及藥敏試驗(yàn)，據(jù)藥敏結(jié)果選用抗生素及抗真菌藥，如果病原菌不明確可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)用藥。如病原菌不明確可經(jīng)驗(yàn)用藥，建議首選環(huán)丙沙星，如用藥24～48 h感染無(wú)改善，可考慮更換抗生素或加抗真菌藥。

當(dāng)并嚴(yán)重膿毒癥時(shí)，首選糖肽類及環(huán)丙沙星；若膈肌以下臟器感染，可加用甲硝唑；若形成積膿或膿腫，須行外科手術(shù)引流。有肺部表現(xiàn)但感染灶不明時(shí)，可經(jīng)驗(yàn)使用抗真菌藥，以往常用兩性霉素B，但因其腎毒性，伏立康唑已替代其成為首選。如伏立康唑不耐受或效果欠佳，可用泊沙康唑。

抗炎治療：主要包括糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥、抗腫瘤壞死因子-α（包括依那西普、英夫利昔單抗等)、免疫抑制劑（包括硫唑嘌呤、環(huán)孢素等）。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗菌藥物對(duì)難治性細(xì)菌及真菌感染有效。激素依賴者可改用免疫抑制劑；激素不敏感者，既往建議使用抗腫瘤壞死因子，但英夫利昔單抗可使機(jī)會(huì)性感染增加。此前日本國(guó)立成育醫(yī)療研究中心開展的一項(xiàng)研究，針對(duì)沙利度胺治療合并慢性肉芽腫病腸炎的效果和安全性進(jìn)行了評(píng)估，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示沙利度胺效果顯著。

• 根治性療法：造血干細(xì)胞移植

自體和異基因造血干細(xì)胞移植（HCT）是通過大劑量放化療預(yù)處理，清除接受者體內(nèi)的原有造血系統(tǒng)，再將來(lái)源于供體的造血干細(xì)胞輸注給受者，使接受者重建正常造血及免疫系統(tǒng)，包括骨髓移植、外周血干細(xì)胞移植、臍血干細(xì)胞移植。

• 臨床試驗(yàn)階段治療方法：基因治療

基因治療CGD是目前的研究熱點(diǎn)，基因編輯在基因治療中有十分重要的作用，通過精確修改基因組，了解單基因病的發(fā)病機(jī)制，積極探索基因功能，達(dá)到基因治療的目的。

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