2024年4月8日，暨南大學張力團隊在Nature communications發(fā)表“Stress increases hepatic release of lipocalin 2 which contributes to anxiety-like behavior in mice”，揭示了應激增加了肝臟中脂質運載蛋白-2的釋放參與調控小鼠的焦慮樣行為。

慢性應激通過神經回路和循環(huán)因素誘發(fā)焦慮障礙，雖然已有許多研究闡明了參與應激應對行為的神經回路，但外周細胞因子在應激條件下行為調節(jié)中的起源和調節(jié)機制尚不清晰。作者發(fā)現了一種血清細胞因子脂質運載蛋白-2（LCN2），它在患有焦慮障礙的患者中表達上調。作者利用慢性束縛應激小鼠模型（CRS），發(fā)現循環(huán)中的LCN2通過調節(jié)內側前額葉皮層（mPFC）的神經活動與應激誘導的焦慮樣行為相關。這些結果表明，應激通過神經途徑增加肝臟LCN2，導致皮質功能破壞和行為受損。

圖1 循環(huán)LCN2誘發(fā)人類和嚙齒動物的焦慮癥

作者首先招募了有明顯焦慮癥狀的重度抑郁癥患者進行采血。在服用抗抑郁藥物之前，血清檢測顯示患者的LCN2水平比年齡和性別匹配的健康對照組高2倍以上。在3個月的治療后，所有患者的LCN2水平均顯著下降。這些數據表明LCN2在焦慮障礙發(fā)病機制中的潛在作用。隨后使用小鼠CRS抑郁造模來模擬人類焦慮，高架十字迷宮行為學結果表明小鼠運動行為不變。與人類患者相似，CRS模型小鼠的血清LCN2水平高于其未出生的同窩小鼠。此外，在腦脊液中也發(fā)現了較高的LCN2蛋白濃度，表明中樞和循環(huán)LCN2水平之間存在相關性。當小鼠接受氟西汀治療時，外周血和中樞血LCN2均被抑制，與焦慮樣行為的緩解相關。因此，外周LCN2可能參與壓力下的焦慮樣行為發(fā)生。這些結果共同表明循環(huán)LCN2在應激條件下誘發(fā)焦慮障礙中的作用。

圖二 LCN2在mPFC中起作用誘導焦慮樣行為

外周LCN2在介導焦慮障礙中發(fā)揮關鍵作用，作者進一步探究了CRS對LCN2敏感的特定腦區(qū)。首先通過靜脈注射與Alexa Fluor 488結合的重組LCN2蛋白，證明了循環(huán)LCN2通過血腦屏障的通透性，從而在表達LCN2受體SLC22A17的mPFC產生熒光信號。為了更好地模擬LCN2的效應，將表達LCN2的病毒注射到與焦慮密切相關的腦區(qū)：海馬、杏仁核和mPFC。然而，在mPFC中，LCN2的局部過表達有效地誘導了未應激小鼠的焦慮樣行為，但沒有改變一般的運動行為，表明LCN2在mPFC中的致焦慮作用。持續(xù)輸注14天的Ab-LCN2顯著降低了mPFC中的局部蛋白水平，并有效地防止了小鼠焦慮樣行為的發(fā)生?？傊?/span>LCN2主要作用于mPFC中，直接產生焦慮作用。

圖3 DMX-迷走神經-肝通路介導焦慮樣行為

接下來，測試了LCN2分子在迷走神經傳出調節(jié)焦慮樣行為中的特異性。在 迷走神經背運動核（DMX）激活的小鼠中，長期輸注Ab-LCN2。雖然抗體治療沒有改變DMX的神經元活性，但它減弱了血液中LCN2的激增并阻止了化學遺傳學激活后的焦慮樣行為。DMX激活通過刺激肝臟LCN2誘導焦慮行為。當hM4Di注射到DMX中時，給予CNO很大程度上抑制了CRS時的局部神經元活動并降低了血清LCN2水平。腹腔注射LCN2并不影響DMX的活性，但逆轉了化學遺傳學操縱的作用，重現了焦慮樣行為。

綜上所述，該研究揭示了迷走神經-肝臟通路在慢性應激下激活誘導肝臟LCN2生物合成。血清LCN2的升高進一步破壞了mPFC的正常神經活動，導致焦慮樣行為。

文章來源

https:///10.1038/s41467-024-47266-9

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