心力衰竭(HF)是一種以心臟結(jié)構(gòu)和功能異常為特征的復(fù)雜臨床綜合征，以心肌纖維化、心肌肥厚或其他心血管疾病為特征。心肌肥厚是對(duì)心功能障礙或損傷的一種病理性代償反應(yīng)，與慢性心力衰竭密切相關(guān)。

此外，心肌肥厚在病理性心臟重塑的進(jìn)展中起著重要作用，可表現(xiàn)為異常的心肌纖維化。事實(shí)上，心功能不全往往伴有線粒體氧化代謝和能量代謝的異常。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體代謝相關(guān)蛋白和酶來(lái)改善心臟代謝紊亂是一種很有前途的治療策略。

值得注意的是，Sirtuin 3(SIRT3)是線粒體中一種重要的組蛋白去乙?；福c線粒體動(dòng)力學(xué)、ROS產(chǎn)生和氧化還原動(dòng)態(tài)平衡密切相關(guān)。新出現(xiàn)的研究表明，SIRT3可以保護(hù)心肌細(xì)胞免受肥大的影響，減輕心肌纖維化，改善心力衰竭。

SIRT3可通過(guò)去乙?；窃铣擅讣っ?β，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smad3介導(dǎo)的纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)，改善心肌纖維化和心功能。SIRT3還可以通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3-NFATc2信號(hào)通路抑制肌纖維細(xì)胞的分化，從而預(yù)防心肌纖維化。

此外，作為一個(gè)重要的表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)，SIRT3參與了翻譯后蛋白修飾和線粒體蛋白的脫乙?；瑥亩{(diào)節(jié)心血管疾病。SIRT3可以通過(guò)去乙?；骖^盒O_3(FOXO_3)激活錳超氧化物歧化酶2(MnSOD_2)和過(guò)氧化氫酶來(lái)抑制ROS的產(chǎn)生。

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近日，來(lái)自四川大學(xué)的研究者們?cè)赟ignal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“2-APQC, a small-molecule activator of Sirtuin-3 (SIRT3), alleviates myocardial hypertrophy and fibrosis by regulating mitochondrial homeostasis”的文章，該研究揭示了Sirtuin-3(SIRT3)小分子激活劑2-APQC通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)減輕心肌肥大和纖維化。

SIRT3(sirtuin 3，SIRT3)是一種保守的依賴(lài)于NAD+(NAD+)的脫乙酰酶，位于線粒體中，可能調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、分解代謝和ATP的產(chǎn)生。最近越來(lái)越多的證據(jù)表明，SIRT3通過(guò)其去乙?；揎椩谛呐K纖維化、心肌纖維化甚至心力衰竭中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)SIRT3激活劑并闡明其在心力衰竭中的潛在機(jī)制。

在本研究中，研究者通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)策略，確定了一種新的SIRT3小分子激活劑(命名為2-APQC)。2-APQC可減輕異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)的大鼠心肌肥厚和心肌纖維化。重要的是，在SIRT3基因敲除的小鼠中，2-APQC不能緩解HF，這表明2-APQC的保護(hù)作用依賴(lài)于SIRT3。

基于結(jié)構(gòu)的SIRT3小分子激活劑的篩選及鑒定2-APQC激活H9c2細(xì)胞SIRT3脫乙?；富钚?/p>

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從機(jī)制上講，2-APQC可以抑制哺乳動(dòng)物靶標(biāo)雷帕霉素-p70核糖體蛋白S6激酶(P70S6K)、c-jun氨基末端激酶(JNK)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β)/小母體對(duì)抗Smad3(Smad3)途徑，從而改善異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥大和心肌纖維化。

基于RNA序列分析，我們證明了SIRT3-吡咯烷-5-羧酸還原酶1(PYCR1)軸與HF緊密相關(guān)。通過(guò)激活PYCR1，2-APQC可以促進(jìn)線粒體的Pro代謝，抑制ROS-p38絲裂原激活的蛋白激酶(P38MAPK)通路，從而對(duì)ISO誘導(dǎo)的線粒體氧化損傷具有保護(hù)作用。

此外，2-APQC激活SIRT3可促進(jìn)AMPK-Parkin軸抑制ISO誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死。綜上所述，本研究的結(jié)果表明，2-APQC是一種靶向的SIRT3激活劑，通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體的穩(wěn)態(tài)來(lái)減輕心肌肥厚和纖維化，這可能為開(kāi)發(fā)未來(lái)HF治療的候選藥物提供新的線索。

機(jī)制總結(jié)圖

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綜上所述，本研究通過(guò)結(jié)構(gòu)篩選發(fā)現(xiàn)了一種新的靶向SIRT3激活劑2APQC，并驗(yàn)證了2-APQC在體內(nèi)外改善心力衰竭方面的顯著效果。在心力衰竭模型和SIRT3基因敲除小鼠模型中，2-APQC通過(guò)激活SIRT3調(diào)節(jié)AKT-mTOR和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-Smad3信號(hào)通路，從而抑制心肌肥厚，減輕心肌纖維化。

此外，2-APQC通過(guò)激活SIRT3，然后上調(diào)PYCR1，增加Pro含量，抑制線粒體氧化應(yīng)激，從而保護(hù)心肌細(xì)胞免受ISO誘導(dǎo)的線粒體損傷，從而通過(guò)抑制P38MAPK-Ca~(2+)途徑和激活A(yù)MPK-Parkin軸抑制壞死來(lái)改善心功能。如上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，2-APQC是一種靶向的SIRT3激活劑，是一種有前景的候選藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體的穩(wěn)態(tài)來(lái)減輕心肌肥厚和纖維化，為未來(lái)的HF治療提供依據(jù)。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)：

Fu Peng et al. 2-APQC, a small-molecule activator of Sirtuin-3 (SIRT3), alleviates myocardial hypertrophy and fibrosis by regulating mitochondrial homeostasis. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 15;9(1):133. doi: 10.1038/s41392-024-01816-1.