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【導(dǎo)言】 目前以PD-1/L1為主的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為晚期NSCLC臨床主流的治療方案，我也在糾結(jié)要不要聊這個(gè)話題，一方面是擔(dān)心自己聊不清楚，二是沒有永恒的真理，現(xiàn)階段認(rèn)可的機(jī)制有可能后續(xù)也會(huì)被推翻。鑒于近期看到一些療效及安全性方面有意思的數(shù)據(jù)，想著還是和大家簡單的追本溯源，從機(jī)制看下臨床實(shí)踐的結(jié)果~  作為人類“八大系統(tǒng)”中很重要的一種：免疫系統(tǒng)。其作用是保護(hù)宿主免受病原體和腫瘤的傷害，免疫系統(tǒng)能在避免損傷健康“自體”組織的同時(shí)通過抗原識(shí)別發(fā)現(xiàn)和區(qū)分對(duì)機(jī)體的威脅。
淋巴細(xì)胞是獲得性免疫的主要組成：細(xì)胞免疫由T淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞）介導(dǎo)。
目前主流的學(xué)說，癌癥-免疫循環(huán)可分為7個(gè)主要步驟：①癌癥細(xì)胞抗原的釋放；②癌癥抗原遞呈；③啟動(dòng)、激活T細(xì)胞；④引導(dǎo)T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤；⑤T細(xì)胞在腫瘤組織內(nèi)浸潤；⑥T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞；⑦癌癥細(xì)胞殺傷。
?? 第1和2步：腫瘤細(xì)胞抗原釋放和提呈 抗腫瘤免疫應(yīng)答開始于淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤抗原提呈和T細(xì)胞活化。 1、腫瘤細(xì)胞抗原釋放：腫瘤發(fā)生(腫瘤的形成)過程中可產(chǎn)生腫瘤特異性抗原，新抗原為腫瘤細(xì)胞釋放的突變或過表達(dá)蛋白； 2、腫瘤抗原提呈：腫瘤特異性抗原由抗原呈遞細(xì)胞（APCs）捕獲并進(jìn)行處理，APCs運(yùn)送著腫瘤相關(guān)抗原通過淋巴系統(tǒng)到達(dá)淋巴結(jié)處，通過主要組織兼容性復(fù)合體（MHC分子）將腫瘤相關(guān)抗原提呈給T細(xì)胞。
?? 第3步：啟動(dòng)和活化 當(dāng)T細(xì)胞遇到一個(gè)可與之結(jié)合的抗原提呈細(xì)胞時(shí)，它將開始一個(gè)活化程序，這需要兩組信號(hào)：由T細(xì)胞受體（TCR）產(chǎn)生的級(jí)聯(lián)，通過協(xié)同刺激分子(B7:CD28)產(chǎn)生的級(jí)聯(lián)信號(hào)和細(xì)胞因子。T細(xì)胞活化由免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激和抑制性相互作用保護(hù)機(jī)體免于產(chǎn)生自體免疫和過度免疫應(yīng)答。
這一步也是PD-1/L1抑制劑發(fā)揮作用的步驟之一。在正常條件下，PD-L1通路在維持免疫穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用。 ??PD-L1可與兩種受體結(jié)合：B7.1和PD-1 （1）PD-L1在包括造血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞在內(nèi)的多種組織類型中均有廣泛表達(dá)； （2）B7.1主要在樹突細(xì)胞中表達(dá)，其次在T細(xì)胞上表達(dá)，但強(qiáng)度較低； （3）PD-1主要在活化T細(xì)胞上表達(dá)； ??PD-L2主要與PD-1結(jié)合 （1）PD-L2在諸如肺和結(jié)腸等正常組織的樹突細(xì)胞和上皮細(xì)胞中有限性表達(dá)；
??PD-L1可阻斷淋巴結(jié)中新T細(xì)胞的啟動(dòng)和活化
活化T細(xì)胞增殖和分化為效應(yīng)細(xì)胞：一旦活化（如B7.1與CD28的結(jié)合），T細(xì)胞進(jìn)行增殖并分化為不需要協(xié)同刺激作用的效應(yīng)細(xì)胞。通過T細(xì)胞受體和CD28作用的T細(xì)胞活化可導(dǎo)致T細(xì)胞上PD-L1(和CTLA-4)表達(dá)增加。
樹突細(xì)胞上的B7.1可特異性地與T細(xì)胞上的PD-L1結(jié)合，且其親和力高于與CD28結(jié)合。因此，PD-L1可移除由CD28:B7.1產(chǎn)生的T細(xì)胞活化信號(hào)，抑制新的抗腫瘤免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。
此外，PD-L1也能在樹突細(xì)胞中表達(dá)，并與B7.1發(fā)生螯合反應(yīng)，從而阻斷CD28:B7.1產(chǎn)生的T細(xì)胞活化信號(hào)。 因此，在第三步啟動(dòng)與活化中，PD-L1抑制劑可以通過上面兩個(gè)途徑促進(jìn)T細(xì)胞的活化。 ?? 第4-5步：將T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤 & T細(xì)胞浸潤至腫瘤 活化T細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)，并轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤部位，沿著內(nèi)皮屏障轉(zhuǎn)移到瘤床，T細(xì)胞在選擇素的作用下被引導(dǎo)到作用部位。 活化T細(xì)胞通過血管浸潤到腫瘤微環(huán)境中：T細(xì)胞沿著內(nèi)皮層滾動(dòng)直到趨化因子促發(fā)牢固粘附，通過將T細(xì)胞整合素與內(nèi)皮分子結(jié)合而實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞粘附。 ?? 第6步：T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞 T細(xì)胞通過將TCR與MHC I類分子提呈的其自身特異性抗原相結(jié)合的方式識(shí)別腫瘤細(xì)胞。MHC復(fù)合體與TCR之間的相互作用，可通過很大范圍的免疫檢查點(diǎn)相互作用而被協(xié)同刺激或抑制。
?? 第7步：腫瘤細(xì)胞殺傷 PD-L1抑制腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性：活化效應(yīng)T細(xì)胞可通過細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用直接殺死靶細(xì)胞。 活化T細(xì)胞將IFN-γ釋放到腫瘤微環(huán)境中，而為了響應(yīng)IFN-γ，TC和IC表達(dá)PD-L1（適應(yīng)性PD-L1表達(dá)）。某些情況下，TC也能表達(dá)PD-L1（固有性PD-L1表達(dá)）。
在慢性免疫刺激期間，PD-1在活化T細(xì)胞中高度表達(dá)。TC和IC上PD-L1與PD-1的結(jié)合可抑制腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤T細(xì)胞活性。
??綜上所述：PD-L1通路在兩種不同水平上下調(diào)抗腫瘤免疫應(yīng)答。
Atezolizumab是一種人源化的IgG1單克隆抗體，可直接選擇性地靶向作用于人PD-L1。
1、Atezolizumab可通過阻斷腫瘤微環(huán)境中PD-L1(腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上)與PD-1的相互作用，再激活受抑制的T細(xì)胞。
2、并且，Atezolizumab可通過阻斷PD-L1與B7.1的相互作用增強(qiáng)T細(xì)胞啟動(dòng)和活化。
3、此外，Atezolizumab對(duì)PD-L2(在正常組織中)與PD-1的相互作用無影響，可保留正常組織中免疫穩(wěn)態(tài)作用（這可能也是PD-L1抑制劑的安全性要略優(yōu)于PD-1抑制劑的原因之一）。
正如我們上面看到的，目前市場(chǎng)上的PD-1/L1的作用機(jī)制主要是上面的假說。因此，不難理解為什么免疫治療目前最主流的Biomarker就是PD-L1的表達(dá)量，雖然說檢測(cè)的抗體可能略有差異，但不影響PD-L1的表達(dá)作為目前免疫療效的主要的預(yù)測(cè)因素。 在實(shí)際情況中，我們分別以PD-1抑制劑的Pembrolizumab和PD-L1抑制劑的Atezolizumab一起看下臨床實(shí)踐療效是否和作用機(jī)制給我們的提示一致。 ??晚期一線免疫單藥：以KEYNOTE-024/042，IMpower-110等我們可以看出，PD-L1高表達(dá)患者的療效獲益優(yōu)于低表達(dá)患者，并且PD-L1抑制劑的安全性更優(yōu)一些，與理論一致。
??晚期一線免疫聯(lián)合：以KEYNOTE-189，IMpower-130為例，我們可以看出，PD-1/L1抑制劑聯(lián)合治療的療效也是跟PD-L1表達(dá)量成正相關(guān)的，PD-L1表達(dá)越高，獲益越顯著。
不過有點(diǎn)有意思的是：KEYNOTE-189在其4年OS更新時(shí)，我們可以看到隨著PD-L1表達(dá)水平的降低，聯(lián)合治療OS的HR反而更好。
總體而言，免疫治療已經(jīng)逐步替代化療，成為NSCLC治療的基石。隨著如今各種聯(lián)合治療模式的發(fā)展，一個(gè)好的Biomarker仍是值得我們探索的。我們從“機(jī)制←→臨床”是一個(gè)雙向奔赴的結(jié)果，科學(xué)也正是通過一點(diǎn)點(diǎn)開疆拓土從量變到質(zhì)變的過程~  聲明：僅供醫(yī)療衛(wèi)生人士內(nèi)考參部，不指導(dǎo)任何臨床實(shí)踐！(部分圖片來源于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請(qǐng)及時(shí)告知，必刪~) |
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