CAR-T療法，也稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是人體細(xì)胞免疫療法中的一種革命性突破。自2017年以來，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了6款CAR-T細(xì)胞療法上市，用于治療白血病、淋巴瘤等血液類癌癥，展現(xiàn)了讓人印象深刻的強(qiáng)大效果。

這種療法的核心原理是將病人的T淋巴細(xì)胞分離出來，在體外進(jìn)行擴(kuò)增，并通過基因工程技術(shù)將一種特殊的受體—嵌合抗原受體(CAR)引入到T細(xì)胞中。這些經(jīng)過改造的T細(xì)胞被重新輸回患者體內(nèi)后，能夠識(shí)別并特異性地攻擊攜帶特定抗原的癌細(xì)胞，從而達(dá)到快速、準(zhǔn)確且精準(zhǔn)地治療腫瘤的目的。

CAR-T療法的應(yīng)用主要集中在復(fù)發(fā)的、難治的B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病以及難治的B細(xì)胞性淋巴瘤患者。對(duì)于常規(guī)化療失敗的患者，CAR-T療法提供了一種新的治療選擇，并且已經(jīng)在部分患者中取得了顯著的治療效果。這種療法的成功，不僅在于其獨(dú)特的機(jī)制，更在于其能夠?yàn)槟切┰趥鹘y(tǒng)治療中走投無路的患者帶來生的希望。

T細(xì)胞在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，它們不僅幫助我們抵抗感染，還在癌癥免疫療法中扮演著關(guān)鍵角色。近年來，通過基因工程技術(shù)改造T細(xì)胞，使其表達(dá)特定的抗原受體（即CAR-T細(xì)胞），這種療法已經(jīng)成為治療血液癌癥的一種革命性方法，并且有望應(yīng)用于其他類型的癌癥和自身免疫性疾病。

然而，制造自體CAR-T細(xì)胞的過程非常繁瑣，需要耗費(fèi)大量時(shí)間和精力，限制了這種療法的普及和廣泛應(yīng)用。與此同時(shí)，科學(xué)家們正在尋找新的方法，通過更高效、更簡(jiǎn)便的途徑，生產(chǎn)出更多的T細(xì)胞。一個(gè)潛在的解決方案是使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs），這是一種可以被轉(zhuǎn)化為各種細(xì)胞類型的萬能細(xì)胞。

例如，iPSCs能夠分化成血液細(xì)胞，為CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)提供了一個(gè)幾乎無限的來源。但問題在于，iPSCs在分化時(shí)往往首先朝著胚胎期或胎兒期的細(xì)胞譜系發(fā)展，生成的T細(xì)胞通常不夠成熟，功能也不如從外周血中提取的成熟T細(xì)胞。這著實(shí)讓科學(xué)家們犯了難。

2024年11月，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院George Daley團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上發(fā)表了題為：Maturation and persistence of CAR T cells derived from human pluripotent stem cells via chemical inhibition of G9a/GLP 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶G9a/GLP是T細(xì)胞命運(yùn)的抑制因子，化學(xué)抑制G9a/GLP能夠誘導(dǎo)人iPSC來源的CAR-T細(xì)胞的成熟和持久性，從而產(chǎn)生更強(qiáng)、更持久的抗腫瘤活性。

該團(tuán)隊(duì)此前開發(fā)了一種完全不依賴基質(zhì)細(xì)胞的T細(xì)胞分化平臺(tái)，這有效簡(jiǎn)化了iPSC到T細(xì)胞的分化流程，顯著提高了分化效率和成熟度，為后續(xù)的高通量篩選奠定了基礎(chǔ)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用上述不依賴基質(zhì)細(xì)胞的人iPSC-T細(xì)胞分化平臺(tái)，篩選了影響T細(xì)胞分化的表觀遺傳調(diào)控因子，確定了組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶G9a/GLP作為T細(xì)胞命運(yùn)的抑制因子。

該研究發(fā)現(xiàn)，在造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞（HSPC）分化的特定時(shí)間窗內(nèi)，G9a/GLP的抑制可使細(xì)胞命運(yùn)向淋巴系傾斜。抑制G9a/GLP促進(jìn)了斑馬魚胚胎造血過程中淋巴樣細(xì)胞的產(chǎn)生，這表明了G9a/GLP功能在進(jìn)化上的保守性。

更重要的是，化學(xué)抑制G9a/GLP有助于成熟的iPSC-T細(xì)胞的產(chǎn)生，而iPSC-T細(xì)胞具有與外周血αβ T細(xì)胞相似的轉(zhuǎn)錄特征。

通過基因工程改造表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）后，經(jīng)過表觀遺傳工程改造的iPSC-CAR-T細(xì)胞在體外表現(xiàn)出增強(qiáng)的效應(yīng)功能，并且在異種移腫瘤再挑戰(zhàn)模型中表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

化學(xué)篩選確定iPSC-T細(xì)胞分化的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子；

G9a/GLP影響iPSC來源的血源性內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴樣分化；

在T細(xì)胞分化過程中抑制G9a/GLP產(chǎn)生成熟的iPSC-T細(xì)胞；

通過G9a/GLP抑制獲得的CAR iPSC-T細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

總的來說，這項(xiàng)研究旨在通過改進(jìn)培養(yǎng)和分化技術(shù)，從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）中衍生功能成熟的T細(xì)胞，并探討表觀遺傳調(diào)節(jié)因子在這一過程中所起的作用。這種無基質(zhì)培養(yǎng)系統(tǒng)，可以使iPSCs能夠高效分化為T細(xì)胞，并結(jié)合小分子化學(xué)調(diào)節(jié)因子，優(yōu)化了T細(xì)胞的分化效率和免疫功能。尤其是表觀遺傳調(diào)節(jié)因子G9a/GLP的抑制，顯著促進(jìn)了iPSC衍生T細(xì)胞的發(fā)育，并增強(qiáng)了其抗腫瘤活性。

進(jìn)一步的研究將這一方法應(yīng)用于CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過表觀遺傳調(diào)節(jié)的iPSC-CAR-T細(xì)胞在抗腫瘤效果和持久性方面優(yōu)于未經(jīng)調(diào)節(jié)的T細(xì)胞，為癌癥免疫療法的優(yōu)化提供了新的方向。這些研究不僅為T細(xì)胞發(fā)育的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制提供了重要見解，還為異基因T細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用鋪平了道路，展示了通過小分子調(diào)節(jié)提高免疫細(xì)胞療法療效和安全性的潛力。隨著技術(shù)的進(jìn)一步成熟，未來這些策略有望在癌癥免疫治療及其他免疫相關(guān)疾病中實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用！